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《已上市中藥生産工藝變更研究技術指導原則》征求意見稿發布
《已上市中藥生産工藝變更研究技術指導原則》征求意見稿發布
《已上市中藥生産工藝變更研究技術指導原則》征求意見稿3月(yuè)6号發布了(le)，朋友圈一直在刷屏，奔走相告，紛紛點贊，似乎對(duì)于多(duō)年來(lái)一直帶著(zhe)“面具”生産中藥的(de)現狀似乎有了(le)一個(gè)突破口，但這(zhè)個(gè)口有多(duō)大(dà)？到底多(duō)少中藥企業可(kě)以鑽過去，我覺得(de)還(hái)路漫漫，甚至對(duì)于很多(duō)企業，即便有了(le)“指導原則”，或許仍是“死路一條”。
中藥生産工藝不一緻的(de)問題，我相信是所有中藥企業的(de)痛，無論大(dà)企業小企業？無論銷售市值100億還(hái)是100萬？我認爲每個(gè)企業都會或多(duō)或少存在著(zhe)，隻是多(duō)年來(lái)一直變更無門，導緻很多(duō)企業“記錄造假”成常态。形成了(le)所謂的(de)“GMP記錄”和(hé)”真實記錄”長(cháng)期同時(shí)存在，尤其在應付GMP檢查的(de)時(shí)候，企業質量人(rén)員(yuán)提心吊膽、戰戰兢兢，生怕有一絲敗露。在這(zhè)樣背景下(xià)，2010版GMP、數據可(kě)靠性、計算(suàn)機系統驗證各種大(dà)法層出不窮，雖然表面上很多(duō)中藥企業都在整改，甚至有中藥企業走上所謂自動化(huà)、數字化(huà)、智能化(huà)之路，但實際狀況如何，每個(gè)中藥企業冷(lěng)暖自知。
現在好了(le)，出台《已上市中藥生産工藝變更研究技術指導原則》，盡管是征求意見，但是畢竟給了(le)一個(gè)方向，邁出了(le)重要的(de)一步，征求意見稿筆者認爲寫的(de)很好：既宏觀又微觀，既泛泛又具體，既通(tōng)用(yòng)又個(gè)性。尤其遵循必要性、科學性、合理(lǐ)性原則的(de)規定，安全、有效、質量可(kě)控的(de)原則，質量源于設計的(de)研究思路，建立全面系統的(de)質量風險管理(lǐ)體系，樹立設備是爲藥品質量服務的(de)理(lǐ)念等，這(zhè)些是每個(gè)中藥企業永恒的(de)研究話(huà)題，永遠(yuǎn)都在爲之努力奮鬥的(de)一個(gè)目标。
無論何種類别的(de)變更，都不應引起藥品安全性、有效性的(de)明(míng)顯改變。這(zhè)是指導原則裏面原文給出的(de)一句話(huà)。注意，這(zhè)裏說的(de)是不應引起“明(míng)顯”改變，也(yě)就是說關于安全性和(hé)有效性的(de)“不明(míng)顯”改變，還(hái)是可(kě)以接受的(de)。這(zhè)裏要提醒一下(xià)：企業自己研究的(de)結論一定是對(duì)于有效性和(hé)安全性沒有明(míng)顯改變。如果審評人(rén)員(yuán)認爲你對(duì)有效性和(hé)安全性有明(míng)顯改變，那可(kě)以請審評人(rén)員(yuán)拿出數據和(hé)證據，筆者想審評人(rén)員(yuán)是無法拿出反駁的(de)數據和(hé)證明(míng)的(de)，所以你說對(duì)于安全性和(hé)有效性沒有明(míng)顯改變，那就是沒有明(míng)顯改變。
細讀《指導原則》的(de)變更分(fēn)類，從藥材前處理(lǐ)變更、提取純化(huà)變更到成型工藝變更，均做(zuò)了(le)三個(gè)分(fēn)類：
I類屬于微小變更，其變更不會引起藥用(yòng)物(wù)質基礎的(de)改變，對(duì)藥物(wù)的(de)吸收、利用(yòng)不會産生明(míng)顯影(yǐng)響；
Ⅱ類屬于中度變更，其變更對(duì)藥用(yòng)物(wù)質基礎或對(duì)藥物(wù)的(de)吸收、利用(yòng)有影(yǐng)響，但變化(huà)不大(dà)；
Ⅲ類屬于重大(dà)變更，其變更會引起藥用(yòng)物(wù)質基礎的(de)明(míng)顯改變，或對(duì)藥物(wù)的(de)吸收、利用(yòng)可(kě)能産生明(míng)顯影(yǐng)響。
關于I類和(hé)Ⅱ類變更，是每個(gè)企業都會長(cháng)期存在的(de)，中槍率差不多(duō)可(kě)以達到100%，隻不過這(zhè)些變更早已通(tōng)過各種方法得(de)到了(le)暫時(shí)解決，比如有一種叫做(zuò)“記錄不體現”，比較好的(de)做(zuò)法也(yě)有到當地藥品監管部門備案，按照(zhào)備案後的(de)變更工藝組織生産，反正GMP現場(chǎng)檢查的(de)時(shí)候一般也(yě)不會“死摳”你的(de)注冊工藝和(hé)實際工藝差異比對(duì)。
關于Ⅲ類變更，是讓企業非常難受的(de)，就拿“滲漉”這(zhè)個(gè)工藝，有多(duō)少企業在用(yòng)回流提取代替“滲漉”，這(zhè)是一個(gè)典型的(de)Ⅲ類變更，就算(suàn)企業舍得(de)花錢花時(shí)間去認真做(zuò)，變更工藝研究、工藝驗證和(hé)中試數據、質量标準研究、質量對(duì)比研究、穩定性研究、藥理(lǐ)毒理(lǐ)研究、臨床試驗或者生物(wù)等效性研究…….這(zhè)一系列的(de)“科學研究”，對(duì)于動辄幾十上百個(gè)普藥品種的(de)中藥企業來(lái)說，估計賣藥賺的(de)錢都不足以支持這(zhè)些研究的(de)基本費用(yòng)。不做(zuò)，可(kě)能是死路一條；做(zuò)，可(kě)能也(yě)是無路可(kě)走。
對(duì)于中藥企業，這(zhè)些還(hái)不是最難的(de)，就算(suàn)企業舍得(de)花重金去認真做(zuò)變更工藝研究，按照(zhào)指導原則所規定的(de)研究資料，全做(zuò)下(xià)來(lái)，就算(suàn)不計成本，從時(shí)間來(lái)說，最快(kuài)幾年是需要的(de)吧？時(shí)間和(hé)費用(yòng)花了(le)，還(hái)不确定變更是否能夠通(tōng)過。筆者想對(duì)于中藥大(dà)多(duō)數品種來(lái)說，老闆是很難舍得(de)這(zhè)些成本的(de)。結局或許又是不了(le)了(le)之，維持原樣，繼續帶著(zhe)“面具”生産中藥。
首先，“工藝核查”，如果真的(de)按照(zhào)“四個(gè)最嚴”的(de)指示精神，筆者說100%可(kě)能有些誇大(dà)，但90%的(de)中藥企業都難逃一劫，接著(zhe)品種停止生産，按照(zhào)《指導原則》進行工藝變更研究，這(zhè)又是個(gè)“死結”。停止生産，何來(lái)盈利，又哪來(lái)的(de)利潤去做(zuò)研究呢(ne)？結局，或許又是不了(le)了(le)之，維持現狀。
以上說法爲本人(rén)臆想，請勿對(duì)号入座，如有雷同純屬巧合，接下(xià)來(lái)，對(duì)《征求意見稿》說點個(gè)人(rén)想法，提建議(yì)，我們是認真的(de)：
1、明(míng)确地方監管部門備案制，讓中藥企業可(kě)以看明(míng)白，比如對(duì)于I類和(hé)Ⅱ類變更，企業所在地監管部門必須接受備案，并可(kě)以現場(chǎng)核查，在監管部門的(de)監管下(xià)摘掉“面具”，如實生産、如實記錄；（因爲你接受備案企業是這(zhè)麽生産，你不接受備案企業也(yě)是“偷著(zhe)”生産，其實結果是一樣的(de)，所以還(hái)不如開個(gè)口，給一個(gè)改過的(de)機會）
2、備案之後，企業真實生産記錄，也(yě)避免了(le)膽戰心驚、提心吊膽，其實更有利于後續工藝變更的(de)研究。在生産過程持續研究、完善工藝、積累數據、穩定性考察，該做(zuò)啥做(zuò)啥，待條件成熟，上報資料，通(tōng)過後走批準流程；
3、現在某些地方存在一種現象，地方監管部門推到省級監管部門、省級監管部門推到國家監管部門。層層推诿，企業左右爲難，這(zhè)個(gè)問題上，必須從行政命令上給予明(míng)确要求，不得(de)推诿扯皮；
4、面對(duì)錯誤，接受現實，工藝和(hé)裝備，是随著(zhe)社會發展不斷進步和(hé)改善的(de)，現在還(hái)在堅持十幾年前的(de)“注冊”工藝一定是“對(duì)”的(de)，本身就不科學，當初申報工藝的(de)研究資料其實更少，尤其對(duì)于中藥，筆者見過大(dà)部分(fēn)中藥的(de)煎煮第一煎都是2小時(shí)，憑什(shén)麽？
5、中藥提取純化(huà)過程，是研究不明(míng)白的(de)，研究明(míng)白了(le)，那就不是中藥了(le)。并不是所有的(de)東西都可(kě)以用(yòng)科學來(lái)解釋，否則也(yě)就不會有哲學了(le)。
中藥提取純化(huà)，很難用(yòng)那麽多(duō)完美(měi)的(de)原則去要求，很多(duō)政策出發點都很好，隻是有些來(lái)的(de)太急太快(kuài)，當一個(gè)人(rén)努力也(yě)無法達到的(de)時(shí)候，可(kě)能也(yě)就喪失努力的(de)動力，順其自然，愛(ài)咋咋地吧！
一緻性評價+工藝核查+工藝變更，這(zhè)個(gè)組合拳打出去，有多(duō)少中藥企業吃(chī)得(de)消？
中藥生産工藝不一緻的(de)問題，我相信是所有中藥企業的(de)痛，無論大(dà)企業小企業？無論銷售市值100億還(hái)是100萬？我認爲每個(gè)企業都會或多(duō)或少存在著(zhe)，隻是多(duō)年來(lái)一直變更無門，導緻很多(duō)企業“記錄造假”成常态。形成了(le)所謂的(de)“GMP記錄”和(hé)”真實記錄”長(cháng)期同時(shí)存在，尤其在應付GMP檢查的(de)時(shí)候，企業質量人(rén)員(yuán)提心吊膽、戰戰兢兢，生怕有一絲敗露。在這(zhè)樣背景下(xià)，2010版GMP、數據可(kě)靠性、計算(suàn)機系統驗證各種大(dà)法層出不窮，雖然表面上很多(duō)中藥企業都在整改，甚至有中藥企業走上所謂自動化(huà)、數字化(huà)、智能化(huà)之路，但實際狀況如何，每個(gè)中藥企業冷(lěng)暖自知。
現在好了(le)，出台《已上市中藥生産工藝變更研究技術指導原則》，盡管是征求意見，但是畢竟給了(le)一個(gè)方向，邁出了(le)重要的(de)一步，征求意見稿筆者認爲寫的(de)很好：既宏觀又微觀，既泛泛又具體，既通(tōng)用(yòng)又個(gè)性。尤其遵循必要性、科學性、合理(lǐ)性原則的(de)規定，安全、有效、質量可(kě)控的(de)原則，質量源于設計的(de)研究思路，建立全面系統的(de)質量風險管理(lǐ)體系，樹立設備是爲藥品質量服務的(de)理(lǐ)念等，這(zhè)些是每個(gè)中藥企業永恒的(de)研究話(huà)題，永遠(yuǎn)都在爲之努力奮鬥的(de)一個(gè)目标。
無論何種類别的(de)變更，都不應引起藥品安全性、有效性的(de)明(míng)顯改變。這(zhè)是指導原則裏面原文給出的(de)一句話(huà)。注意，這(zhè)裏說的(de)是不應引起“明(míng)顯”改變，也(yě)就是說關于安全性和(hé)有效性的(de)“不明(míng)顯”改變，還(hái)是可(kě)以接受的(de)。這(zhè)裏要提醒一下(xià)：企業自己研究的(de)結論一定是對(duì)于有效性和(hé)安全性沒有明(míng)顯改變。如果審評人(rén)員(yuán)認爲你對(duì)有效性和(hé)安全性有明(míng)顯改變，那可(kě)以請審評人(rén)員(yuán)拿出數據和(hé)證據，筆者想審評人(rén)員(yuán)是無法拿出反駁的(de)數據和(hé)證明(míng)的(de)，所以你說對(duì)于安全性和(hé)有效性沒有明(míng)顯改變，那就是沒有明(míng)顯改變。
細讀《指導原則》的(de)變更分(fēn)類，從藥材前處理(lǐ)變更、提取純化(huà)變更到成型工藝變更，均做(zuò)了(le)三個(gè)分(fēn)類：
I類屬于微小變更，其變更不會引起藥用(yòng)物(wù)質基礎的(de)改變，對(duì)藥物(wù)的(de)吸收、利用(yòng)不會産生明(míng)顯影(yǐng)響；
Ⅱ類屬于中度變更，其變更對(duì)藥用(yòng)物(wù)質基礎或對(duì)藥物(wù)的(de)吸收、利用(yòng)有影(yǐng)響，但變化(huà)不大(dà)；
Ⅲ類屬于重大(dà)變更，其變更會引起藥用(yòng)物(wù)質基礎的(de)明(míng)顯改變，或對(duì)藥物(wù)的(de)吸收、利用(yòng)可(kě)能産生明(míng)顯影(yǐng)響。
關于I類和(hé)Ⅱ類變更，是每個(gè)企業都會長(cháng)期存在的(de)，中槍率差不多(duō)可(kě)以達到100%，隻不過這(zhè)些變更早已通(tōng)過各種方法得(de)到了(le)暫時(shí)解決，比如有一種叫做(zuò)“記錄不體現”，比較好的(de)做(zuò)法也(yě)有到當地藥品監管部門備案，按照(zhào)備案後的(de)變更工藝組織生産，反正GMP現場(chǎng)檢查的(de)時(shí)候一般也(yě)不會“死摳”你的(de)注冊工藝和(hé)實際工藝差異比對(duì)。
關于Ⅲ類變更，是讓企業非常難受的(de)，就拿“滲漉”這(zhè)個(gè)工藝，有多(duō)少企業在用(yòng)回流提取代替“滲漉”，這(zhè)是一個(gè)典型的(de)Ⅲ類變更，就算(suàn)企業舍得(de)花錢花時(shí)間去認真做(zuò)，變更工藝研究、工藝驗證和(hé)中試數據、質量标準研究、質量對(duì)比研究、穩定性研究、藥理(lǐ)毒理(lǐ)研究、臨床試驗或者生物(wù)等效性研究…….這(zhè)一系列的(de)“科學研究”，對(duì)于動辄幾十上百個(gè)普藥品種的(de)中藥企業來(lái)說，估計賣藥賺的(de)錢都不足以支持這(zhè)些研究的(de)基本費用(yòng)。不做(zuò)，可(kě)能是死路一條；做(zuò)，可(kě)能也(yě)是無路可(kě)走。
對(duì)于中藥企業，這(zhè)些還(hái)不是最難的(de)，就算(suàn)企業舍得(de)花重金去認真做(zuò)變更工藝研究，按照(zhào)指導原則所規定的(de)研究資料，全做(zuò)下(xià)來(lái)，就算(suàn)不計成本，從時(shí)間來(lái)說，最快(kuài)幾年是需要的(de)吧？時(shí)間和(hé)費用(yòng)花了(le)，還(hái)不确定變更是否能夠通(tōng)過。筆者想對(duì)于中藥大(dà)多(duō)數品種來(lái)說，老闆是很難舍得(de)這(zhè)些成本的(de)。結局或許又是不了(le)了(le)之，維持原樣，繼續帶著(zhe)“面具”生産中藥。
首先，“工藝核查”，如果真的(de)按照(zhào)“四個(gè)最嚴”的(de)指示精神，筆者說100%可(kě)能有些誇大(dà)，但90%的(de)中藥企業都難逃一劫，接著(zhe)品種停止生産，按照(zhào)《指導原則》進行工藝變更研究，這(zhè)又是個(gè)“死結”。停止生産，何來(lái)盈利，又哪來(lái)的(de)利潤去做(zuò)研究呢(ne)？結局，或許又是不了(le)了(le)之，維持現狀。
以上說法爲本人(rén)臆想，請勿對(duì)号入座，如有雷同純屬巧合，接下(xià)來(lái)，對(duì)《征求意見稿》說點個(gè)人(rén)想法，提建議(yì)，我們是認真的(de)：
1、明(míng)确地方監管部門備案制，讓中藥企業可(kě)以看明(míng)白，比如對(duì)于I類和(hé)Ⅱ類變更，企業所在地監管部門必須接受備案，并可(kě)以現場(chǎng)核查，在監管部門的(de)監管下(xià)摘掉“面具”，如實生産、如實記錄；（因爲你接受備案企業是這(zhè)麽生産，你不接受備案企業也(yě)是“偷著(zhe)”生産，其實結果是一樣的(de)，所以還(hái)不如開個(gè)口，給一個(gè)改過的(de)機會）
2、備案之後，企業真實生産記錄，也(yě)避免了(le)膽戰心驚、提心吊膽，其實更有利于後續工藝變更的(de)研究。在生産過程持續研究、完善工藝、積累數據、穩定性考察，該做(zuò)啥做(zuò)啥，待條件成熟，上報資料，通(tōng)過後走批準流程；
3、現在某些地方存在一種現象，地方監管部門推到省級監管部門、省級監管部門推到國家監管部門。層層推诿，企業左右爲難，這(zhè)個(gè)問題上，必須從行政命令上給予明(míng)确要求，不得(de)推诿扯皮；
4、面對(duì)錯誤，接受現實，工藝和(hé)裝備，是随著(zhe)社會發展不斷進步和(hé)改善的(de)，現在還(hái)在堅持十幾年前的(de)“注冊”工藝一定是“對(duì)”的(de)，本身就不科學，當初申報工藝的(de)研究資料其實更少，尤其對(duì)于中藥，筆者見過大(dà)部分(fēn)中藥的(de)煎煮第一煎都是2小時(shí)，憑什(shén)麽？
5、中藥提取純化(huà)過程，是研究不明(míng)白的(de)，研究明(míng)白了(le)，那就不是中藥了(le)。并不是所有的(de)東西都可(kě)以用(yòng)科學來(lái)解釋，否則也(yě)就不會有哲學了(le)。
中藥提取純化(huà)，很難用(yòng)那麽多(duō)完美(měi)的(de)原則去要求，很多(duō)政策出發點都很好，隻是有些來(lái)的(de)太急太快(kuài)，當一個(gè)人(rén)努力也(yě)無法達到的(de)時(shí)候，可(kě)能也(yě)就喪失努力的(de)動力，順其自然，愛(ài)咋咋地吧！
一緻性評價+工藝核查+工藝變更，這(zhè)個(gè)組合拳打出去，有多(duō)少中藥企業吃(chī)得(de)消？