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新版GMP生産設備相關條款解讀
新版GMP生産設備相關條款解讀
我國新版GMP與98版相比從管理(lǐ)和(hé)技術要求上有相當大(dà)的(de)進步。在新版GMP中，還(hái)适時(shí)引入了(le)質量風險管理(lǐ)新理(lǐ)念。設備管理(lǐ)同藥品生産管理(lǐ)一樣，要持續保持設備從設計、選型、安裝、改造、使用(yòng)直至報廢整個(gè)生命周期全過程處于受控狀态。
設備是生産的(de)必備手段，藥品生産工藝以制藥設備爲支撐，設備性能和(hé)技術水(shuǐ)平直接影(yǐng)響企業生産能力和(hé)産品質量。保持設備良好性能、延長(cháng)壽命，是制藥企業設備管理(lǐ)工作的(de)目标。将“操作有規程、運行有監控、過程有記錄、趨勢有分(fēn)析、事事可(kě)追溯”落實到設備管理(lǐ)工作各個(gè)環節中去，以實現最大(dà)限度降低由設備導緻在藥品生産過程發生的(de)污染和(hé)交叉污染、混淆和(hé)差錯。
原則
與歐洲及美(měi)國GMP一樣，新版GMP同樣有如下(xià)特點：
明(míng)确了(le)設備管理(lǐ)的(de)範圍(設計、選型、安裝、改造及維護)、目的(de)(盡可(kě)能避免産生污染、交叉污染、混淆及差錯的(de)風險)和(hé)要求(必須符合預定用(yòng)途)(見第七十一條);
強調了(le)要建立文件化(huà)的(de)設備管理(lǐ)系統(設備要根據所制定的(de)規程來(lái)使用(yòng)、清潔、維護及必要的(de)消毒或滅菌)(見第七十二條)，并針對(duì)設備驗證、變更控制、系統回顧等工作的(de)有效實施提出相應要求，即需要建立設備采購(gòu)、安裝、确認的(de)文件和(hé)記錄并妥善保存(見第七十三條)，進一步強化(huà)了(le)設備“受控”。
在某些方面，新版GMP對(duì)設備的(de)規定和(hé)要求比歐洲及美(měi)國更加詳細。如盡可(kě)能使用(yòng)食用(yòng)級潤滑油，要有維修計劃，詳細的(de)清潔方法，設備狀态标識和(hé)校驗标簽。
設計和(hé)安裝
設備設計、選型及安裝，是實施GMP首先遇到的(de)課題
設備的(de)設計一般是由設備設計單位和(hé)設備制造廠家承擔的(de)，因此，由藥品生産企業編寫的(de)關于設備生産能力、生産工藝、操作、清潔、可(kě)靠性、防污染、防差錯的(de)“共性與個(gè)性”需求，以及法規要求等詳細描述的(de)用(yòng)戶需求文件(URS)是設備設計和(hé)選型的(de)基本依據。
對(duì)于避免生産設備對(duì)藥品質量産生不利影(yǐng)響(見第七十四條)起著(zhe)舉足輕重的(de)作用(yòng)，它也(yě)是商業化(huà)生産工藝設計的(de)一部分(fēn)。
在實際設備的(de)選型過程中必須依據産品工藝的(de)需要，同時(shí)還(hái)要考慮降低産生污染、交叉污染、混淆和(hé)差錯的(de)風險，盡可(kě)能釆用(yòng)密閉生産的(de)方式。采用(yòng)敞口容器時(shí)應注意防止污染和(hé)交叉污染。
另外，制藥設備生産線應該向歐美(měi)學習(xí)，盡可(kě)能避免“一拖幾”的(de)做(zuò)法(如一條洗瓶、烘瓶線後面接兩台，甚至多(duō)台粉針分(fēn)裝設備)，這(zhè)不利于質量“均一性”控制。
藥品生産過程中，計量是過程受控的(de)重要保證因素。生産工藝實施中需要對(duì)産品生産過程的(de)溫度、濕度、壓力、物(wù)料投入量及制造産出量等工藝參數進行控制，如果不配備有适當量程和(hé)精度的(de)衡器、量具、儀器和(hé)儀表(見第七十五條)，産品質量無異于建立在砂礫中的(de)樓閣。
在液體制劑生産過程中一定要根據産品劑量的(de)精度要求、配液的(de)容量、校驗的(de)可(kě)操作性、清潔與滅菌操作的(de)可(kě)實現性等因素選擇合适的(de)配液定容方法。常采用(yòng)重量法、使用(yòng)地秤或稱重模塊等方法替代玻璃液體計、壓力式傳感器等方法。
對(duì)制藥設備的(de)清洗，尤其是在更換品種時(shí)是否能清潔徹底是防止污染和(hé)交叉污染的(de)關鍵。同時(shí)，要重視清洗、清潔的(de)設備的(de)選擇和(hé)使用(yòng)，避免這(zhè)類設備成爲“污染源”(見第七十六條)。
針對(duì)目前企業使用(yòng)潤滑劑和(hé)冷(lěng)卻劑的(de)實際情況，新版GMP提出了(le)潤滑劑和(hé)冷(lěng)卻劑“不得(de)對(duì)藥品或容器造成污染”的(de)原則要求(見第七十七條)。若潤滑劑、冷(lěng)卻劑有洩漏的(de)可(kě)能，存在對(duì)産品污染的(de)風險，宜使用(yòng)食用(yòng)級或級别相當的(de)滑潤劑。“級别相當”是指拟使用(yòng)的(de)潤滑劑若沒有明(míng)确标明(míng)符合食用(yòng)級要求，企業應進行評估以證明(míng)其與食用(yòng)級相當。
如果生産設備上采用(yòng)了(le)防漏裝置(如防漏油導流槽)應确保其有效性。即使使用(yòng)了(le)食用(yòng)級的(de)潤滑油，一旦洩漏進入産品、物(wù)料也(yě)應按偏差流程處理(lǐ)。
企業的(de)生産用(yòng)模具一般分(fēn)爲兩類：
第一類涉及産品定形、計量和(hé)熱(rè)封等質量關鍵參數的(de)模具。如壓片機沖模、包裝線成形和(hé)熱(rè)封等。
第二類爲除第一類以外的(de)模具。如批号字頭、中包機模具和(hé)裝箱機模具等。與98版GMP對(duì)生産用(yòng)模具管理(lǐ)的(de)要求相比，新版GMP也(yě)是首先強調了(le)制度(采購(gòu)、驗收、保管、維護、發放及報廢應當制定相應操作規程)，其次是保管(設專人(rén)專櫃)，所不同的(de)是增加了(le)對(duì)生産用(yòng)模具的(de)“采購(gòu)、驗收、保管、維護、發放及報廢”應有詳細記錄這(zhè)一明(míng)确要求(見第七十八條)。
維護和(hé)維修
設備維護是爲防止設備性能劣化(huà)或降低設備失效的(de)概率
維修是爲了(le)将運行狀态劣化(huà)或發生故障的(de)設備恢複正常
設備維護是爲防止設備性能劣化(huà)或降低設備失效的(de)概率，按事先規定的(de)計劃或相應技術條件的(de)規定進行的(de)技術管理(lǐ)措施。
設備維修是爲了(le)将運行狀态劣化(huà)或發生故障的(de)設備恢複正常所進行的(de)調試或部件更換。其基本内容包括：設備維護保養、設備檢查和(hé)設備修理(lǐ)。
對(duì)制藥設備進行維護和(hé)維修是減少故障停機帶來(lái)的(de)損失，使設備在良好狀态下(xià)運行，盡而保證生産正常和(hé)産品質量穩定的(de)手段。而新版GMP第七十九條要求的(de)“不得(de)影(yǐng)響産品質量”，是制藥企業設備維護和(hé)維修的(de)首要原則。
即設備的(de)維護和(hé)維修行爲要保證作業區(qū)内的(de)廠房(fáng)設施、設備和(hé)生産環境不得(de)有損壞、污染、噪聲及幹擾鄰近生産區(qū)。對(duì)維修中排出的(de)制冷(lěng)劑、潤滑油、酸堿液、粉塵等廢棄物(wù)，不得(de)就地排放和(hé)丢棄，不得(de)直接接觸或污染生産區(qū)地面及牆面。
制藥企業對(duì)設備的(de)維護和(hé)維修要貫徹預防爲主的(de)方針，需制定設備的(de)預防性維護計劃及操作規程并對(duì)實施過程進行記錄(見第八十條)。這(zhè)是一項旨在保持在用(yòng)設備始終處于最佳狀态的(de)一項反複性工作。它包括清潔、調整、潤滑、狀态監測、性能檢測及更換部分(fēn)接近失效的(de)零件，以避免影(yǐng)響生産的(de)大(dà)故障發生。
設備的(de)基礎維護應由工程設備部門負責，設備的(de)日常維護應由設備使用(yòng)人(rén)員(yuán)進行。
設備的(de)維護和(hé)維修，乃至更換設備，都可(kě)能影(yǐng)響生産過程，影(yǐng)響到産品質量。因此，經改造或重大(dà)維修的(de)設備應當進行再确認(見第八十一條)，這(zhè)也(yě)是确認與驗證原則在設備維護和(hé)維修中的(de)具體應用(yòng)，旨在強化(huà)變更管理(lǐ)，确保設備處于持續驗證狀态。
具體實施中，主要是需要判斷“設備維護和(hé)維修”是否改變了(le)驗證狀态，如果經風險評估識別出關鍵部件、控制系統和(hé)設備結構等發生了(le)影(yǐng)響藥品質量的(de)改變，則一定要再确認。
特别要注意，該項要求也(yě)同樣适用(yòng)于檢驗設備。如高(gāo)效液相色譜儀維修、更換關鍵部件需要針對(duì)影(yǐng)響部分(fēn)重新确認。更換氘燈需要校驗，換電路闆視其功能而定，如果是主闆需要确認;修理(lǐ)進樣器需進行功能測試和(hé)校驗。
使用(yòng)和(hé)清潔
設備清潔是是預防、減少和(hé)消除污染及交叉污染的(de)必須
新版GMP要求主要生産和(hé)檢驗設備都應有明(míng)确的(de)操作規程(見第八十二條)。因爲藥品質量是在生産和(hé)管理(lǐ)過程中形成的(de)，操作規程是規定生産質量活動方法和(hé)要求的(de)程序性文件，用(yòng)以落實“過程受控”，體現了(le)質量源于設計的(de)原則。
生産設備的(de)設計與制造都有一定的(de)參數範圍，以保證生産的(de)安全操作和(hé)穩定運行。因此，生産設備應當在确認的(de)參數範圍内使用(yòng)(見第八十三條)。
設備的(de)清潔是一項經常性的(de)工作，如在更換生産品種或更換同品種不同批号時(shí)，特别是安裝或維修後都要進行清潔。這(zhè)不僅是預防、減少和(hé)消除污染及交叉污染的(de)重要措施，也(yě)利于提高(gāo)設備使用(yòng)效率及延長(cháng)使用(yòng)壽命。因此，制藥企業應當按照(zhào)詳細規定的(de)操作規程清潔設備(見第八十四條)。
在設備清潔操作規程中，要詳細地規定設備清潔的(de)内容(如清洗、消毒、滅菌、幹燥等)、清潔方法(如在線清潔、離線清潔或混合清潔)、清潔所用(yòng)的(de)設備、容器、工具、清潔劑(含配制方法)，以及設備清潔後的(de)保存方法與最長(cháng)的(de)保存時(shí)限(避免已清潔設備在使用(yòng)前受到污染)。此外，對(duì)清潔用(yòng)器具的(de)材料、使用(yòng)、清潔、幹燥、存放等都要有明(míng)确的(de)描述。
如需拆裝設備，還(hái)應當規定設備拆裝的(de)順序和(hé)方法;如需對(duì)設備消毒或滅菌，還(hái)應當規定消毒或滅菌的(de)具體方法、消毒劑的(de)名稱和(hé)配制方法。必要時(shí)(特别是無菌藥品生産)，還(hái)應當規定設備生産結束至清潔前所允許的(de)最長(cháng)間隔時(shí)限。
設備清潔操作規程應在清潔驗證的(de)基礎上最終确定。通(tōng)過科學的(de)方法采集足夠的(de)數據，以證明(míng)按規定方法和(hé)要求進行清潔後的(de)設備能始終如一地達到預定的(de)清潔标準，使操作者能以可(kě)重現的(de)、有效的(de)方式對(duì)各類設備進行清潔。
由于将設備存放于不清潔或潮濕的(de)環境中容易滋生微生物(wù)，新版GMP明(míng)确規定了(le)已清潔的(de)生産設備的(de)存放條件(見第八十五條)，體現了(le)對(duì)防止清潔後的(de)設備受到再次污染的(de)重視。
清洗後的(de)設備較潮濕易滋生微生物(wù)，另外水(shuǐ)或溶劑、清洗劑存在對(duì)設備腐蝕、氧化(huà)的(de)可(kě)能。對(duì)于清洗完畢的(de)設備是否需要及時(shí)幹燥，須從工藝需要及質量風險的(de)角度考慮。幹燥的(de)手段有多(duō)種，一般采用(yòng)烘幹、壓縮空氣吹幹及通(tōng)風的(de)方式。由于空調加大(dà)通(tōng)風幹燥方式耗時(shí)長(cháng)、幹燥效果不理(lǐ)想，不推薦采取空調加大(dà)通(tōng)風幹燥方式。
小件的(de)清潔及生産用(yòng)具的(de)幹燥可(kě)采用(yòng)潔淨的(de)壓縮空氣吹幹，不得(de)采用(yòng)吹風機吹幹直接接觸産品的(de)設備内表面(易産生懸浮粒子)。液體制劑密閉管路如需幹燥的(de)，可(kě)釆用(yòng)經過濾的(de)壓縮空氣吹幹。
新版GMP明(míng)确提出了(le)“用(yòng)于藥品生産或檢驗的(de)設備和(hé)儀器，應當有使用(yòng)日志，記錄内容包括使用(yòng)、清潔、維護和(hé)維修情況以及日期、時(shí)間、所生産及檢驗的(de)藥品名稱、規格和(hé)批号等”的(de)要求(見第八十六條)。
設備使用(yòng)日志不同于98版GMP中的(de)設備使用(yòng)記錄，設備使用(yòng)日志比設備使用(yòng)記錄内容更廣泛。采用(yòng)日志方式依照(zhào)時(shí)間順序連續記錄設備使用(yòng)、清潔、維護和(hé)維修等信息，大(dà)大(dà)地強化(huà)了(le)記錄的(de)追溯性企業可(kě)根據自身的(de)設備管理(lǐ)方式來(lái)确定設備使用(yòng)日志記錄方式(可(kě)以是活頁形式，在一定周期内集中裝訂保存)，應有專人(rén)記錄、專人(rén)檢查和(hé)保管。
另外，除了(le)“用(yòng)于藥品生産或檢驗的(de)設備和(hé)儀器”都要求有設備使用(yòng)日志外，其他(tā)設備應根據其使用(yòng)目的(de)确定是否需要建立使用(yòng)日志，如直接接觸藥品及制備直接接觸藥品介質(如壓縮空氣的(de)壓縮機)的(de)設備也(yě)必須有設備使用(yòng)日志。
在生産過程中，無狀态标識是造成混淆和(hé)差錯的(de)主要原因之一。設備狀态标志一般分(fēn)三類：
1、設備使用(yòng)狀态标志：維修(正在或待修理(lǐ)的(de)設備，用(yòng)紅色字體)、完好(可(kě)正常使用(yòng)狀态，用(yòng)綠色字體)、運行(正處于使用(yòng)狀态，用(yòng)綠色字體)、封存(處于閑置的(de)設備，用(yòng)紅色字體)。
2、設備的(de)清潔狀态标志：清潔(設備、容器等經清洗處理(lǐ)，達到潔淨狀态，用(yòng)綠色字體)、待清潔(設備、容器未經過清洗處理(lǐ)，用(yòng)紅色字體)
3、計量狀态标志：檢定合格的(de)儀器張貼綠色“合格”标記;部分(fēn)功能經校驗合格的(de)儀器張貼“黃(huáng)色”限用(yòng)标記;損壞的(de)儀器張貼“紅色”禁用(yòng)标記。
與98版GMP相比，新版GMP對(duì)設備狀态标識進一步加以強調(見第八十七條)，特别明(míng)确了(le)生産設備要“标明(míng)設備編号和(hé)内容物(wù)(如名稱、規格、批号);沒有内容物(wù)的(de)應當标明(míng)清潔狀态”。
另外，新版GMP第八十七條是專指生産設備的(de)。檢驗設備标明(míng)校準時(shí)間和(hé)狀态即可(kě)。如果是限制使用(yòng)的(de)，對(duì)限制範圍應予以明(míng)确标識;如果設備在校準期間發生故障或偏離應貼“禁用(yòng)”标示。設備因爲各種原因長(cháng)期停止使用(yòng)的(de)應貼“停用(yòng)”标示。不必像生産設備那樣标明(míng)其“運行”或“清潔待用(yòng)”等。
與98版GMP對(duì)不合格設備處理(lǐ)的(de)要求相比，新版GMP增加了(le)“質量控制區(qū)”不合格設備的(de)管理(lǐ)要求。(見第八十八條)，旨在防止操作人(rén)員(yuán)使用(yòng)不合格的(de)設備或儀器生産不合格的(de)産品或檢驗出錯誤的(de)結果。
此處的(de)“不合格”指的(de)是長(cháng)期不用(yòng)的(de)、無法修複的(de)、到期報廢的(de)或其他(tā)原因無法證明(míng)其合格狀态的(de)生産或檢驗設備，“如有可(kě)能”必須搬出工作現場(chǎng)。
新版GMP第八十九條是對(duì)固定管道内容物(wù)及流向的(de)規定。98版GMP也(yě)有“與設備連接的(de)主要固定管道應标明(míng)管道内物(wù)料名稱、流向”的(de)表述。
主要管管道的(de)基本識别色主要有下(xià)列幾種(見GB7231-2003)：水(shuǐ)爲豔綠色(顔色标準編号是C03)、水(shuǐ)蒸汽爲大(dà)紅色(顔色标準編号是R03)、空氣爲淡灰色(顔色标準編号是B03)、氣體爲中黃(huáng)色(顔色标準編号是Y07)、酸或堿爲紫色(顔色标準編号是P02)、可(kě)燃液體爲棕色(顔色标準編号是YR05)、其他(tā)液體爲黑(hēi)色、氧爲淡藍色(顔色标準編号是PB06)。
以上識别色可(kě)以在管道的(de)全長(cháng)标示，也(yě)可(kě)在管道的(de)起點、終點、交叉點、彎頭處以及閥門和(hé)穿牆的(de)兩側用(yòng)150mm的(de)色環标示。
校準
質量是企業的(de)生命，計量(校準)是質量的(de)靈魂
質量是企業的(de)生命，而計量是質量的(de)靈魂。計量工作與産品質量、經濟效益有著(zhe)直接的(de)關系。制藥企業計量管理(lǐ)工作的(de)基本任務是保證計量器具配備齊全，計量統一，量值準确可(kě)靠，使量具處理(lǐ)完好的(de)狀态。
校準工作是企業計量管理(lǐ)工作的(de)一部分(fēn)，也(yě)是驗證工作的(de)一部分(fēn)。在制藥企業實施驗證時(shí)，離開了(le)計量和(hé)校準，驗證的(de)可(kě)靠性就失去了(le)基礎;在日常生産運行中，離開了(le)計量和(hé)校準，過程受控就失去了(le)重要保證。
新版GMP第三百二十二條對(duì)“校準”給出的(de)定義是：“在規定條件下(xià)，确定測量、記錄、控制儀器或系統的(de)示值(尤指稱量)或實物(wù)量具所代表的(de)量值，與對(duì)應的(de)參照(zhào)标準量值之間關系的(de)一系列活動”。校準的(de)結果既可(kě)給出被測量的(de)示值，又可(kě)确定示值的(de)修正值。校準也(yě)可(kě)确定其他(tā)計量特性，如影(yǐng)響量的(de)作用(yòng)。校準結果可(kě)以記錄在校舍準證書(shū)或校準報告中。
新版強調了(le)計量在藥品生産過程控制和(hé)産品檢驗中的(de)重要性，也(yě)明(míng)确了(le)計量法制管理(lǐ)的(de)地位。制藥企業應當按照(zhào)操作規程和(hé)校準計劃定期對(duì)生産和(hé)檢驗用(yòng)衡器、量具、儀表、記錄和(hé)控制設備以及儀器進行校準和(hé)檢查，并保存相關記錄。校準的(de)量程(指标稱範圍或測量範圍上限與下(xià)限值之差)範圍應當涵蓋實際生産和(hé)檢驗的(de)使用(yòng)範圍(見第九十條)。
對(duì)于第九十條中“校準的(de)量程範圍應當涵蓋實際生産和(hé)檢驗的(de)使用(yòng)範圍”，應該這(zhè)樣理(lǐ)解：設備的(de)規定使用(yòng)範圍可(kě)能超出企業的(de)實際使用(yòng)範圍，執行校準時(shí)隻需要考慮覆蓋企業的(de)使用(yòng)範圍即可(kě)，不必覆蓋設備自身的(de)使用(yòng)範圍，該要求針對(duì)的(de)是定期校驗，企業可(kě)根據自身情況确立使用(yòng)前的(de)校準範圍或校準點。制藥企業必須确保生産和(hé)檢驗中使用(yòng)的(de)關鍵計量器具經過校準(見第九十一條)。
特别提醒一下(xià)，第九十條說的(de)是要有校準的(de)規程和(hé)計劃，并按照(zhào)文件的(de)規定實施。第九十一條說的(de)是操作者或管理(lǐ)人(rén)員(yuán)要在使用(yòng)前進行檢查和(hé)确認是否校準了(le)，保證過程的(de)可(kě)靠。
在具體實施第九十一條時(shí)，對(duì)于像天平這(zhè)類易受外界影(yǐng)響的(de)精密儀器，其稱量數據是後續實驗的(de)基礎，稱量數據的(de)準确性至關重要。所以除周期性的(de)校驗外，至少需要進行日校，以複核天平的(de)準确性，日校還(hái)可(kě)以及時(shí)發現天平的(de)故障，減少追溯、調查區(qū)間和(hé)工作量。
如果設備保持開機狀态且狀态穩定，可(kě)以僅進行日校，如pH計、密度儀、紫外分(fēn)光(guāng)光(guāng)度儀、紅外等。其他(tā)設備是通(tōng)過系統适用(yòng)性檢查每次使用(yòng)狀态，如HPLC、氣相色譜儀、水(shuǐ)分(fēn)滴定儀等。
按照(zhào)計量法規的(de)規定，需要強制檢定的(de)必須由外部有資質的(de)計量部門校驗。對(duì)于非強制檢定的(de)企業可(kě)以自行校驗，所用(yòng)計量标準器具應當送法定計量部門校驗(如省市級的(de)計量院、計量所)。企業可(kě)以依據國家計量管理(lǐ)法規建立自己的(de)校準管理(lǐ)體系，依據體系指導并開展企業内的(de)校準工作的(de)實施。應該設專門的(de)校準部門和(hé)經培訓考核持證上崗的(de)人(rén)員(yuán)，完成非國家強制檢定器具的(de)校驗工作。
新版GMP根據計量管理(lǐ)的(de)基本原則，提出對(duì)校準所使用(yòng)的(de)标準計量器具需進行溯源的(de)要求(計量器具校準時(shí)要用(yòng)計量标準器具)，明(míng)确了(le)校準記錄所應當包含的(de)記錄内容(見第九十二條)。企業可(kě)以根據《中華人(rén)民共和(hé)國計量法》第八條的(de)規定建立本單位使用(yòng)的(de)計量标準器具(須有關計量行政部門考核合格)。
與98版GMP相比，新版GMP在“衡器、量具、儀表、用(yòng)于記錄和(hé)控制的(de)設備以及儀器應當由明(míng)顯的(de)标識”的(de)基礎上，增加了(le)“标明(míng)其校準有效期”的(de)新要求(見第九十三條)。
對(duì)于國家要求強制性檢定的(de)計量器具，要有檢定部門出具的(de)檢定印、證。對(duì)于不符合校準規定(未經校準、超過校準有效期及失準)的(de)衡器、量具、儀表以及用(yòng)于記錄和(hé)控制的(de)設備、儀器不得(de)使用(yòng)(見第九十四條)。
另外，新版GMP還(hái)提出了(le)對(duì)于在生産、包裝、倉儲過程中使用(yòng)的(de)自動或電子設備也(yě)要進行校準的(de)新要求(見第九十五條)。
在現實中對(duì)于“自動或電子設備”的(de)校準和(hé)檢查，常常會遇到一些不好拆裝的(de)裝備，比如由PLC(可(kě)編程邏輯控制器)控制的(de)溫度，或由一些溫度模塊控制的(de)，這(zhè)一類儀器可(kě)以采用(yòng)比對(duì)法，還(hái)可(kě)以采用(yòng)定期的(de)設備确認、工藝驗證等方法來(lái)評價不可(kě)拆卸的(de)儀器儀表的(de)準确性。這(zhè)些方法都應建立相應的(de)SOP，并且相關人(rén)員(yuán)應經過培訓。
藥品生産屬于高(gāo)風險行業，制藥企業應該主動申請進行測量管理(lǐ)體系認證，這(zhè)有助于降低企業的(de)質量風險。另外對(duì)于企業的(de)計量管理(lǐ)工作來(lái)說，建立了(le)測量管理(lǐ)體系，制定出計量要求導出的(de)流程，并有相應的(de)文件和(hé)記錄的(de)支持，會使企業測量設備的(de)配備更加合理(lǐ)，能爲測量的(de)準确性提供更加有力的(de)保障，有助于企業滿足各國GMP對(duì)于計量校準的(de)要求。
制藥用(yòng)水(shuǐ)
在藥品生産、加工和(hé)配制過程中，水(shuǐ)的(de)使用(yòng)最廣泛
在藥品生産、加工和(hé)配制過程中，水(shuǐ)的(de)使用(yòng)最廣泛。與其他(tā)産品和(hé)組分(fēn)不同，制藥用(yòng)水(shuǐ)通(tōng)常要從制水(shuǐ)系統獲得(de)，使用(yòng)前不經過質量檢驗或批質量評價程序。
因此，“制藥用(yòng)水(shuǐ)應當适合其用(yòng)途，并符合《中華人(rén)民共和(hé)國藥典》的(de)質量标準及相關求。制藥用(yòng)水(shuǐ)至少應當采用(yòng)飲用(yòng)水(shuǐ)”(見第九十六條)。
新版GMPG還(hái)出現了(le)工藝用(yòng)水(shuǐ)這(zhè)一概念(見原料藥附錄第十一條)。工藝用(yòng)水(shuǐ)爲藥品生産工藝中使用(yòng)的(de)水(shuǐ)，這(zhè)些水(shuǐ)直接接觸生産藥品的(de)原輔料、參與了(le)藥品生産的(de)過程，甚至成爲了(le)藥品的(de)組成部分(fēn)。
在新版GMP中，原料藥的(de)工藝用(yòng)水(shuǐ)爲飲用(yòng)水(shuǐ)和(hé)純化(huà)水(shuǐ)(非無菌原料藥精制);中藥提取的(de)工藝用(yòng)水(shuǐ)爲飲用(yòng)水(shuǐ)(中藥材洗滌、浸潤、非無菌制劑的(de)提取)和(hé)純化(huà)水(shuǐ)(無菌制劑的(de)提取);成品藥的(de)工藝用(yòng)水(shuǐ)爲純化(huà)水(shuǐ)和(hé)注射用(yòng)水(shuǐ)。
對(duì)于水(shuǐ)處理(lǐ)設備及其輸送系統的(de)設計、安裝、運行和(hé)維護，98版GMP僅規定了(le)防止微生物(wù)污染的(de)要求，而新版GMP擴展到制藥用(yòng)水(shuǐ)達到相關的(de)質量标準，包括物(wù)理(lǐ)和(hé)化(huà)學指标、微生物(wù)指标。同時(shí)基于驗證狀态維護的(de)理(lǐ)念，明(míng)确制藥用(yòng)水(shuǐ)系統運行不能超出其設計能力的(de)要求(見第九十七條)。
對(duì)于純化(huà)水(shuǐ)及注射用(yòng)水(shuǐ)的(de)儲罐和(hé)輸送管道必須選用(yòng)無毒、耐腐蝕材料，儲罐的(de)通(tōng)氣口安裝不脫落纖維疏水(shuǐ)性除菌濾器，以及管道設計和(hé)安裝避免死角和(hé)盲管等要求(見第九十八條)均是基于降低發生污染和(hé)交叉污染、混淆和(hé)差錯，便于操作、清潔、維護與必要時(shí)進行消毒和(hé)滅菌考慮的(de)。
純化(huà)水(shuǐ)、注射用(yòng)水(shuǐ)的(de)制備、貯存和(hé)分(fēn)配應以控制“内源性污染”和(hé)“外源性污染”，特别是控制微生物(wù)污染爲目的(de)。對(duì)純化(huà)水(shuǐ)要求采用(yòng)循環，注射用(yòng)水(shuǐ)要求采用(yòng)70℃以上保溫循環，也(yě)是防止微生物(wù)滋生的(de)措施之一(見第九十九條)。
對(duì)于純化(huà)水(shuǐ)的(de)一般做(zuò)法是按每天生産所需用(yòng)水(shuǐ)量有，計劃的(de)進行純化(huà)水(shuǐ)制備。一直打循環至當天生産使用(yòng)結束即可(kě)排空儲罐和(hé)管道内餘水(shuǐ)并停機。
GMP規定注射用(yòng)水(shuǐ)采用(yòng)70℃以上保溫循環是經過研究和(hé)實踐得(de)出的(de)，因爲在這(zhè)個(gè)溫度下(xià)，幾乎所有的(de)微生物(wù)都不适宜生存，低于70℃保溫循環，水(shuǐ)質不合格的(de)風險很大(dà)，所以不推薦使用(yòng)，若是溫度太高(gāo)(有文獻稱高(gāo)于80℃)易産生“紅鏽”，且更耗能，也(yě)不建議(yì)使用(yòng)。
制藥用(yòng)水(shuǐ)系統的(de)外源性污染主要是指原水(shuǐ)及系統外部原因造成的(de)污染。原水(shuǐ)本身存在微生物(wù)污染的(de)可(kě)能，而危及制藥用(yòng)水(shuǐ)系統的(de)污染菌主要是革蘭陰性菌。系統外部污染原因主要包括了(le)儲罐排氣口無保護措施或使用(yòng)了(le)劣質氣體過濾器，更換活性炭和(hé)陰陽離子樹脂帶來(lái)的(de)污染等。
制藥用(yòng)水(shuǐ)系統的(de)内源性污染是指系統運行中所造成的(de)污染。它與水(shuǐ)系統的(de)設計、選材、運行、維護、貯存、使用(yòng)等環節息息相關，與外源性污染緊緊相連。如微生物(wù)被吸附滞留在活性炭及其他(tā)附件的(de)表面上;當管道中某些部位水(shuǐ)流量很低或出現間歇性停水(shuǐ)等現象，微生物(wù)都可(kě)能在這(zhè)些部位形成菌落并大(dà)量繁殖，形成生物(wù)膜，從而成爲持久的(de)污染源。
微生物(wù)污染的(de)後果是熱(rè)原細菌内毒素的(de)形成，會造成注射劑熱(rè)原反應，嚴重者可(kě)導緻患者死亡。
新版GMP突出強調了(le)必須“對(duì)制藥用(yòng)水(shuǐ)及原水(shuǐ)的(de)水(shuǐ)質進行定期監測，并有相應的(de)記錄”(見第一百條)。
新版GMP已明(míng)确了(le)制藥用(yòng)水(shuǐ)至少要采用(yòng)飲用(yòng)水(shuǐ)，因此，這(zhè)裏的(de)“原水(shuǐ)”是指制備飲用(yòng)水(shuǐ)的(de)水(shuǐ)源。
對(duì)于制藥用(yòng)水(shuǐ)的(de)檢測，純化(huà)水(shuǐ)和(hé)注射用(yòng)水(shuǐ)檢測的(de)依據是《中國藥典》二部;飲用(yòng)水(shuǐ)(自來(lái)水(shuǐ))依據GB5749-2006《生活飲用(yòng)水(shuǐ)衛生标準》進行檢測。
對(duì)于原水(shuǐ)而言，地下(xià)水(shuǐ)(一般爲深井水(shuǐ))的(de)水(shuǐ)質檢測可(kě)以依據GB/T 14848-1993有關地下(xià)水(shuǐ)質量指标進行監測。
筆者未查到禁止使用(yòng)天然環境中的(de)地面水(shuǐ)(如江、河(hé)、湖泊及水(shuǐ)庫等)作爲制藥原水(shuǐ)的(de)規定。
但地面水(shuǐ)的(de)質量受季節等外界因素影(yǐng)響大(dà)，可(kě)控性差，若是企業自制飲用(yòng)水(shuǐ)，個(gè)人(rén)不推薦使用(yòng)地面水(shuǐ)。若是有采用(yòng)的(de)企業，可(kě)依據GB3838-2006《地面水(shuǐ)環境質量标準》以及GB/T14848-1993有關地下(xià)水(shuǐ)質量指标進行監測。
對(duì)原水(shuǐ)水(shuǐ)質檢測可(kě)由企業自己定期進行，自行制訂内控标準。定期監測主要是爲了(le)觀測水(shuǐ)質的(de)變化(huà)情況，以避免對(duì)飲用(yòng)水(shuǐ)的(de)生産帶來(lái)不利影(yǐng)響。一般檢測周期爲每季度一次。
制藥用(yòng)水(shuǐ)(主要是純化(huà)水(shuǐ)及注射用(yòng)水(shuǐ))的(de)管理(lǐ)，應把控制污染，特别是微生物(wù)的(de)污染作爲重點，以防止微生物(wù)超标，盡而引發注射劑的(de)熱(rè)原或細菌内毒素對(duì)人(rén)體傷害的(de)風險。
因此，按照(zhào)書(shū)面程序對(duì)消毒純化(huà)水(shuǐ)、注射用(yòng)水(shuǐ)管道進行清洗和(hé)消毒并記錄是必須的(de)，新版GMP要求企業制定制藥用(yòng)水(shuǐ)的(de)警戒限度和(hé)糾偏限度，對(duì)制藥用(yòng)水(shuǐ)系統的(de)運行進行有效監控，體現了(le)動态管理(lǐ)的(de)基本思想(見第一百零一條)。
對(duì)純化(huà)水(shuǐ)、制水(shuǐ)及分(fēn)配系統的(de)消毒可(kě)采用(yòng)巴氏、過氧化(huà)氫、臭氧等方法。對(duì)注射用(yòng)水(shuǐ)、制水(shuǐ)及分(fēn)配系統推薦釆用(yòng)純蒸汽或過熱(rè)水(shuǐ)滅菌消毒方式。特别提醒，雖然紫外線消毒方法對(duì)抑制制水(shuǐ)系統中的(de)微生物(wù)負荷有一定作用(yòng)。但僅用(yòng)紫外線消毒是絕對(duì)不可(kě)行的(de)。
警戒限度和(hé)糾偏限度不同于工藝參數和(hé)産品規格标準，它們隻用(yòng)于系統的(de)監控;警戒限度和(hé)糾偏限度應建立在工藝和(hé)産品規格标準的(de)範圍之内。
警戒限度的(de)含意是報警，超過此限度表明(míng)制藥用(yòng)水(shuǐ)系統有偏離正常運行的(de)趨勢，應密切關注制水(shuǐ)系統的(de)工藝參數，進一步嚴格執行操作規程，增加監控頻(pín)率，但不要求采取特别的(de)糾偏措施。
糾偏限度意味著(zhe)采取行動。當監控結果超過此限度時(shí)，表明(míng)制藥用(yòng)水(shuǐ)系統的(de)運行已較嚴重地偏離了(le)正常，應當采取措施使其回到正常運行狀态。
警戒限度通(tōng)常屬于企業的(de)内控标準，根據驗證和(hé)日常監測數據設置。糾偏限度可(kě)以依據法規标準制
設備是生産的(de)必備手段，藥品生産工藝以制藥設備爲支撐，設備性能和(hé)技術水(shuǐ)平直接影(yǐng)響企業生産能力和(hé)産品質量。保持設備良好性能、延長(cháng)壽命，是制藥企業設備管理(lǐ)工作的(de)目标。将“操作有規程、運行有監控、過程有記錄、趨勢有分(fēn)析、事事可(kě)追溯”落實到設備管理(lǐ)工作各個(gè)環節中去，以實現最大(dà)限度降低由設備導緻在藥品生産過程發生的(de)污染和(hé)交叉污染、混淆和(hé)差錯。
原則
與歐洲及美(měi)國GMP一樣，新版GMP同樣有如下(xià)特點：
明(míng)确了(le)設備管理(lǐ)的(de)範圍(設計、選型、安裝、改造及維護)、目的(de)(盡可(kě)能避免産生污染、交叉污染、混淆及差錯的(de)風險)和(hé)要求(必須符合預定用(yòng)途)(見第七十一條);
強調了(le)要建立文件化(huà)的(de)設備管理(lǐ)系統(設備要根據所制定的(de)規程來(lái)使用(yòng)、清潔、維護及必要的(de)消毒或滅菌)(見第七十二條)，并針對(duì)設備驗證、變更控制、系統回顧等工作的(de)有效實施提出相應要求，即需要建立設備采購(gòu)、安裝、确認的(de)文件和(hé)記錄并妥善保存(見第七十三條)，進一步強化(huà)了(le)設備“受控”。
在某些方面，新版GMP對(duì)設備的(de)規定和(hé)要求比歐洲及美(měi)國更加詳細。如盡可(kě)能使用(yòng)食用(yòng)級潤滑油，要有維修計劃，詳細的(de)清潔方法，設備狀态标識和(hé)校驗标簽。
設計和(hé)安裝
設備設計、選型及安裝，是實施GMP首先遇到的(de)課題
設備的(de)設計一般是由設備設計單位和(hé)設備制造廠家承擔的(de)，因此，由藥品生産企業編寫的(de)關于設備生産能力、生産工藝、操作、清潔、可(kě)靠性、防污染、防差錯的(de)“共性與個(gè)性”需求，以及法規要求等詳細描述的(de)用(yòng)戶需求文件(URS)是設備設計和(hé)選型的(de)基本依據。
對(duì)于避免生産設備對(duì)藥品質量産生不利影(yǐng)響(見第七十四條)起著(zhe)舉足輕重的(de)作用(yòng)，它也(yě)是商業化(huà)生産工藝設計的(de)一部分(fēn)。
在實際設備的(de)選型過程中必須依據産品工藝的(de)需要，同時(shí)還(hái)要考慮降低産生污染、交叉污染、混淆和(hé)差錯的(de)風險，盡可(kě)能釆用(yòng)密閉生産的(de)方式。采用(yòng)敞口容器時(shí)應注意防止污染和(hé)交叉污染。
另外，制藥設備生産線應該向歐美(měi)學習(xí)，盡可(kě)能避免“一拖幾”的(de)做(zuò)法(如一條洗瓶、烘瓶線後面接兩台，甚至多(duō)台粉針分(fēn)裝設備)，這(zhè)不利于質量“均一性”控制。
藥品生産過程中，計量是過程受控的(de)重要保證因素。生産工藝實施中需要對(duì)産品生産過程的(de)溫度、濕度、壓力、物(wù)料投入量及制造産出量等工藝參數進行控制，如果不配備有适當量程和(hé)精度的(de)衡器、量具、儀器和(hé)儀表(見第七十五條)，産品質量無異于建立在砂礫中的(de)樓閣。
在液體制劑生産過程中一定要根據産品劑量的(de)精度要求、配液的(de)容量、校驗的(de)可(kě)操作性、清潔與滅菌操作的(de)可(kě)實現性等因素選擇合适的(de)配液定容方法。常采用(yòng)重量法、使用(yòng)地秤或稱重模塊等方法替代玻璃液體計、壓力式傳感器等方法。
對(duì)制藥設備的(de)清洗，尤其是在更換品種時(shí)是否能清潔徹底是防止污染和(hé)交叉污染的(de)關鍵。同時(shí)，要重視清洗、清潔的(de)設備的(de)選擇和(hé)使用(yòng)，避免這(zhè)類設備成爲“污染源”(見第七十六條)。
針對(duì)目前企業使用(yòng)潤滑劑和(hé)冷(lěng)卻劑的(de)實際情況，新版GMP提出了(le)潤滑劑和(hé)冷(lěng)卻劑“不得(de)對(duì)藥品或容器造成污染”的(de)原則要求(見第七十七條)。若潤滑劑、冷(lěng)卻劑有洩漏的(de)可(kě)能，存在對(duì)産品污染的(de)風險，宜使用(yòng)食用(yòng)級或級别相當的(de)滑潤劑。“級别相當”是指拟使用(yòng)的(de)潤滑劑若沒有明(míng)确标明(míng)符合食用(yòng)級要求，企業應進行評估以證明(míng)其與食用(yòng)級相當。
如果生産設備上采用(yòng)了(le)防漏裝置(如防漏油導流槽)應确保其有效性。即使使用(yòng)了(le)食用(yòng)級的(de)潤滑油，一旦洩漏進入産品、物(wù)料也(yě)應按偏差流程處理(lǐ)。
企業的(de)生産用(yòng)模具一般分(fēn)爲兩類：
第一類涉及産品定形、計量和(hé)熱(rè)封等質量關鍵參數的(de)模具。如壓片機沖模、包裝線成形和(hé)熱(rè)封等。
第二類爲除第一類以外的(de)模具。如批号字頭、中包機模具和(hé)裝箱機模具等。與98版GMP對(duì)生産用(yòng)模具管理(lǐ)的(de)要求相比，新版GMP也(yě)是首先強調了(le)制度(采購(gòu)、驗收、保管、維護、發放及報廢應當制定相應操作規程)，其次是保管(設專人(rén)專櫃)，所不同的(de)是增加了(le)對(duì)生産用(yòng)模具的(de)“采購(gòu)、驗收、保管、維護、發放及報廢”應有詳細記錄這(zhè)一明(míng)确要求(見第七十八條)。
維護和(hé)維修
設備維護是爲防止設備性能劣化(huà)或降低設備失效的(de)概率
維修是爲了(le)将運行狀态劣化(huà)或發生故障的(de)設備恢複正常
設備維護是爲防止設備性能劣化(huà)或降低設備失效的(de)概率，按事先規定的(de)計劃或相應技術條件的(de)規定進行的(de)技術管理(lǐ)措施。
設備維修是爲了(le)将運行狀态劣化(huà)或發生故障的(de)設備恢複正常所進行的(de)調試或部件更換。其基本内容包括：設備維護保養、設備檢查和(hé)設備修理(lǐ)。
對(duì)制藥設備進行維護和(hé)維修是減少故障停機帶來(lái)的(de)損失，使設備在良好狀态下(xià)運行，盡而保證生産正常和(hé)産品質量穩定的(de)手段。而新版GMP第七十九條要求的(de)“不得(de)影(yǐng)響産品質量”，是制藥企業設備維護和(hé)維修的(de)首要原則。
即設備的(de)維護和(hé)維修行爲要保證作業區(qū)内的(de)廠房(fáng)設施、設備和(hé)生産環境不得(de)有損壞、污染、噪聲及幹擾鄰近生産區(qū)。對(duì)維修中排出的(de)制冷(lěng)劑、潤滑油、酸堿液、粉塵等廢棄物(wù)，不得(de)就地排放和(hé)丢棄，不得(de)直接接觸或污染生産區(qū)地面及牆面。
制藥企業對(duì)設備的(de)維護和(hé)維修要貫徹預防爲主的(de)方針，需制定設備的(de)預防性維護計劃及操作規程并對(duì)實施過程進行記錄(見第八十條)。這(zhè)是一項旨在保持在用(yòng)設備始終處于最佳狀态的(de)一項反複性工作。它包括清潔、調整、潤滑、狀态監測、性能檢測及更換部分(fēn)接近失效的(de)零件，以避免影(yǐng)響生産的(de)大(dà)故障發生。
設備的(de)基礎維護應由工程設備部門負責，設備的(de)日常維護應由設備使用(yòng)人(rén)員(yuán)進行。
設備的(de)維護和(hé)維修，乃至更換設備，都可(kě)能影(yǐng)響生産過程，影(yǐng)響到産品質量。因此，經改造或重大(dà)維修的(de)設備應當進行再确認(見第八十一條)，這(zhè)也(yě)是确認與驗證原則在設備維護和(hé)維修中的(de)具體應用(yòng)，旨在強化(huà)變更管理(lǐ)，确保設備處于持續驗證狀态。
具體實施中，主要是需要判斷“設備維護和(hé)維修”是否改變了(le)驗證狀态，如果經風險評估識別出關鍵部件、控制系統和(hé)設備結構等發生了(le)影(yǐng)響藥品質量的(de)改變，則一定要再确認。
特别要注意，該項要求也(yě)同樣适用(yòng)于檢驗設備。如高(gāo)效液相色譜儀維修、更換關鍵部件需要針對(duì)影(yǐng)響部分(fēn)重新确認。更換氘燈需要校驗，換電路闆視其功能而定，如果是主闆需要确認;修理(lǐ)進樣器需進行功能測試和(hé)校驗。
使用(yòng)和(hé)清潔
設備清潔是是預防、減少和(hé)消除污染及交叉污染的(de)必須
新版GMP要求主要生産和(hé)檢驗設備都應有明(míng)确的(de)操作規程(見第八十二條)。因爲藥品質量是在生産和(hé)管理(lǐ)過程中形成的(de)，操作規程是規定生産質量活動方法和(hé)要求的(de)程序性文件，用(yòng)以落實“過程受控”，體現了(le)質量源于設計的(de)原則。
生産設備的(de)設計與制造都有一定的(de)參數範圍，以保證生産的(de)安全操作和(hé)穩定運行。因此，生産設備應當在确認的(de)參數範圍内使用(yòng)(見第八十三條)。
設備的(de)清潔是一項經常性的(de)工作，如在更換生産品種或更換同品種不同批号時(shí)，特别是安裝或維修後都要進行清潔。這(zhè)不僅是預防、減少和(hé)消除污染及交叉污染的(de)重要措施，也(yě)利于提高(gāo)設備使用(yòng)效率及延長(cháng)使用(yòng)壽命。因此，制藥企業應當按照(zhào)詳細規定的(de)操作規程清潔設備(見第八十四條)。
在設備清潔操作規程中，要詳細地規定設備清潔的(de)内容(如清洗、消毒、滅菌、幹燥等)、清潔方法(如在線清潔、離線清潔或混合清潔)、清潔所用(yòng)的(de)設備、容器、工具、清潔劑(含配制方法)，以及設備清潔後的(de)保存方法與最長(cháng)的(de)保存時(shí)限(避免已清潔設備在使用(yòng)前受到污染)。此外，對(duì)清潔用(yòng)器具的(de)材料、使用(yòng)、清潔、幹燥、存放等都要有明(míng)确的(de)描述。
如需拆裝設備，還(hái)應當規定設備拆裝的(de)順序和(hé)方法;如需對(duì)設備消毒或滅菌，還(hái)應當規定消毒或滅菌的(de)具體方法、消毒劑的(de)名稱和(hé)配制方法。必要時(shí)(特别是無菌藥品生産)，還(hái)應當規定設備生産結束至清潔前所允許的(de)最長(cháng)間隔時(shí)限。
設備清潔操作規程應在清潔驗證的(de)基礎上最終确定。通(tōng)過科學的(de)方法采集足夠的(de)數據，以證明(míng)按規定方法和(hé)要求進行清潔後的(de)設備能始終如一地達到預定的(de)清潔标準，使操作者能以可(kě)重現的(de)、有效的(de)方式對(duì)各類設備進行清潔。
由于将設備存放于不清潔或潮濕的(de)環境中容易滋生微生物(wù)，新版GMP明(míng)确規定了(le)已清潔的(de)生産設備的(de)存放條件(見第八十五條)，體現了(le)對(duì)防止清潔後的(de)設備受到再次污染的(de)重視。
清洗後的(de)設備較潮濕易滋生微生物(wù)，另外水(shuǐ)或溶劑、清洗劑存在對(duì)設備腐蝕、氧化(huà)的(de)可(kě)能。對(duì)于清洗完畢的(de)設備是否需要及時(shí)幹燥，須從工藝需要及質量風險的(de)角度考慮。幹燥的(de)手段有多(duō)種，一般采用(yòng)烘幹、壓縮空氣吹幹及通(tōng)風的(de)方式。由于空調加大(dà)通(tōng)風幹燥方式耗時(shí)長(cháng)、幹燥效果不理(lǐ)想，不推薦采取空調加大(dà)通(tōng)風幹燥方式。
小件的(de)清潔及生産用(yòng)具的(de)幹燥可(kě)采用(yòng)潔淨的(de)壓縮空氣吹幹，不得(de)采用(yòng)吹風機吹幹直接接觸産品的(de)設備内表面(易産生懸浮粒子)。液體制劑密閉管路如需幹燥的(de)，可(kě)釆用(yòng)經過濾的(de)壓縮空氣吹幹。
新版GMP明(míng)确提出了(le)“用(yòng)于藥品生産或檢驗的(de)設備和(hé)儀器，應當有使用(yòng)日志，記錄内容包括使用(yòng)、清潔、維護和(hé)維修情況以及日期、時(shí)間、所生産及檢驗的(de)藥品名稱、規格和(hé)批号等”的(de)要求(見第八十六條)。
設備使用(yòng)日志不同于98版GMP中的(de)設備使用(yòng)記錄，設備使用(yòng)日志比設備使用(yòng)記錄内容更廣泛。采用(yòng)日志方式依照(zhào)時(shí)間順序連續記錄設備使用(yòng)、清潔、維護和(hé)維修等信息，大(dà)大(dà)地強化(huà)了(le)記錄的(de)追溯性企業可(kě)根據自身的(de)設備管理(lǐ)方式來(lái)确定設備使用(yòng)日志記錄方式(可(kě)以是活頁形式，在一定周期内集中裝訂保存)，應有專人(rén)記錄、專人(rén)檢查和(hé)保管。
另外，除了(le)“用(yòng)于藥品生産或檢驗的(de)設備和(hé)儀器”都要求有設備使用(yòng)日志外，其他(tā)設備應根據其使用(yòng)目的(de)确定是否需要建立使用(yòng)日志，如直接接觸藥品及制備直接接觸藥品介質(如壓縮空氣的(de)壓縮機)的(de)設備也(yě)必須有設備使用(yòng)日志。
在生産過程中，無狀态标識是造成混淆和(hé)差錯的(de)主要原因之一。設備狀态标志一般分(fēn)三類：
1、設備使用(yòng)狀态标志：維修(正在或待修理(lǐ)的(de)設備，用(yòng)紅色字體)、完好(可(kě)正常使用(yòng)狀态，用(yòng)綠色字體)、運行(正處于使用(yòng)狀态，用(yòng)綠色字體)、封存(處于閑置的(de)設備，用(yòng)紅色字體)。
2、設備的(de)清潔狀态标志：清潔(設備、容器等經清洗處理(lǐ)，達到潔淨狀态，用(yòng)綠色字體)、待清潔(設備、容器未經過清洗處理(lǐ)，用(yòng)紅色字體)
3、計量狀态标志：檢定合格的(de)儀器張貼綠色“合格”标記;部分(fēn)功能經校驗合格的(de)儀器張貼“黃(huáng)色”限用(yòng)标記;損壞的(de)儀器張貼“紅色”禁用(yòng)标記。
與98版GMP相比，新版GMP對(duì)設備狀态标識進一步加以強調(見第八十七條)，特别明(míng)确了(le)生産設備要“标明(míng)設備編号和(hé)内容物(wù)(如名稱、規格、批号);沒有内容物(wù)的(de)應當标明(míng)清潔狀态”。
另外，新版GMP第八十七條是專指生産設備的(de)。檢驗設備标明(míng)校準時(shí)間和(hé)狀态即可(kě)。如果是限制使用(yòng)的(de)，對(duì)限制範圍應予以明(míng)确标識;如果設備在校準期間發生故障或偏離應貼“禁用(yòng)”标示。設備因爲各種原因長(cháng)期停止使用(yòng)的(de)應貼“停用(yòng)”标示。不必像生産設備那樣标明(míng)其“運行”或“清潔待用(yòng)”等。
與98版GMP對(duì)不合格設備處理(lǐ)的(de)要求相比，新版GMP增加了(le)“質量控制區(qū)”不合格設備的(de)管理(lǐ)要求。(見第八十八條)，旨在防止操作人(rén)員(yuán)使用(yòng)不合格的(de)設備或儀器生産不合格的(de)産品或檢驗出錯誤的(de)結果。
此處的(de)“不合格”指的(de)是長(cháng)期不用(yòng)的(de)、無法修複的(de)、到期報廢的(de)或其他(tā)原因無法證明(míng)其合格狀态的(de)生産或檢驗設備，“如有可(kě)能”必須搬出工作現場(chǎng)。
新版GMP第八十九條是對(duì)固定管道内容物(wù)及流向的(de)規定。98版GMP也(yě)有“與設備連接的(de)主要固定管道應标明(míng)管道内物(wù)料名稱、流向”的(de)表述。
主要管管道的(de)基本識别色主要有下(xià)列幾種(見GB7231-2003)：水(shuǐ)爲豔綠色(顔色标準編号是C03)、水(shuǐ)蒸汽爲大(dà)紅色(顔色标準編号是R03)、空氣爲淡灰色(顔色标準編号是B03)、氣體爲中黃(huáng)色(顔色标準編号是Y07)、酸或堿爲紫色(顔色标準編号是P02)、可(kě)燃液體爲棕色(顔色标準編号是YR05)、其他(tā)液體爲黑(hēi)色、氧爲淡藍色(顔色标準編号是PB06)。
以上識别色可(kě)以在管道的(de)全長(cháng)标示，也(yě)可(kě)在管道的(de)起點、終點、交叉點、彎頭處以及閥門和(hé)穿牆的(de)兩側用(yòng)150mm的(de)色環标示。
校準
質量是企業的(de)生命，計量(校準)是質量的(de)靈魂
質量是企業的(de)生命，而計量是質量的(de)靈魂。計量工作與産品質量、經濟效益有著(zhe)直接的(de)關系。制藥企業計量管理(lǐ)工作的(de)基本任務是保證計量器具配備齊全，計量統一，量值準确可(kě)靠，使量具處理(lǐ)完好的(de)狀态。
校準工作是企業計量管理(lǐ)工作的(de)一部分(fēn)，也(yě)是驗證工作的(de)一部分(fēn)。在制藥企業實施驗證時(shí)，離開了(le)計量和(hé)校準，驗證的(de)可(kě)靠性就失去了(le)基礎;在日常生産運行中，離開了(le)計量和(hé)校準，過程受控就失去了(le)重要保證。
新版GMP第三百二十二條對(duì)“校準”給出的(de)定義是：“在規定條件下(xià)，确定測量、記錄、控制儀器或系統的(de)示值(尤指稱量)或實物(wù)量具所代表的(de)量值，與對(duì)應的(de)參照(zhào)标準量值之間關系的(de)一系列活動”。校準的(de)結果既可(kě)給出被測量的(de)示值，又可(kě)确定示值的(de)修正值。校準也(yě)可(kě)确定其他(tā)計量特性，如影(yǐng)響量的(de)作用(yòng)。校準結果可(kě)以記錄在校舍準證書(shū)或校準報告中。
新版強調了(le)計量在藥品生産過程控制和(hé)産品檢驗中的(de)重要性，也(yě)明(míng)确了(le)計量法制管理(lǐ)的(de)地位。制藥企業應當按照(zhào)操作規程和(hé)校準計劃定期對(duì)生産和(hé)檢驗用(yòng)衡器、量具、儀表、記錄和(hé)控制設備以及儀器進行校準和(hé)檢查，并保存相關記錄。校準的(de)量程(指标稱範圍或測量範圍上限與下(xià)限值之差)範圍應當涵蓋實際生産和(hé)檢驗的(de)使用(yòng)範圍(見第九十條)。
對(duì)于第九十條中“校準的(de)量程範圍應當涵蓋實際生産和(hé)檢驗的(de)使用(yòng)範圍”，應該這(zhè)樣理(lǐ)解：設備的(de)規定使用(yòng)範圍可(kě)能超出企業的(de)實際使用(yòng)範圍，執行校準時(shí)隻需要考慮覆蓋企業的(de)使用(yòng)範圍即可(kě)，不必覆蓋設備自身的(de)使用(yòng)範圍，該要求針對(duì)的(de)是定期校驗，企業可(kě)根據自身情況确立使用(yòng)前的(de)校準範圍或校準點。制藥企業必須确保生産和(hé)檢驗中使用(yòng)的(de)關鍵計量器具經過校準(見第九十一條)。
特别提醒一下(xià)，第九十條說的(de)是要有校準的(de)規程和(hé)計劃，并按照(zhào)文件的(de)規定實施。第九十一條說的(de)是操作者或管理(lǐ)人(rén)員(yuán)要在使用(yòng)前進行檢查和(hé)确認是否校準了(le)，保證過程的(de)可(kě)靠。
在具體實施第九十一條時(shí)，對(duì)于像天平這(zhè)類易受外界影(yǐng)響的(de)精密儀器，其稱量數據是後續實驗的(de)基礎，稱量數據的(de)準确性至關重要。所以除周期性的(de)校驗外，至少需要進行日校，以複核天平的(de)準确性，日校還(hái)可(kě)以及時(shí)發現天平的(de)故障，減少追溯、調查區(qū)間和(hé)工作量。
如果設備保持開機狀态且狀态穩定，可(kě)以僅進行日校，如pH計、密度儀、紫外分(fēn)光(guāng)光(guāng)度儀、紅外等。其他(tā)設備是通(tōng)過系統适用(yòng)性檢查每次使用(yòng)狀态，如HPLC、氣相色譜儀、水(shuǐ)分(fēn)滴定儀等。
按照(zhào)計量法規的(de)規定，需要強制檢定的(de)必須由外部有資質的(de)計量部門校驗。對(duì)于非強制檢定的(de)企業可(kě)以自行校驗，所用(yòng)計量标準器具應當送法定計量部門校驗(如省市級的(de)計量院、計量所)。企業可(kě)以依據國家計量管理(lǐ)法規建立自己的(de)校準管理(lǐ)體系，依據體系指導并開展企業内的(de)校準工作的(de)實施。應該設專門的(de)校準部門和(hé)經培訓考核持證上崗的(de)人(rén)員(yuán)，完成非國家強制檢定器具的(de)校驗工作。
新版GMP根據計量管理(lǐ)的(de)基本原則，提出對(duì)校準所使用(yòng)的(de)标準計量器具需進行溯源的(de)要求(計量器具校準時(shí)要用(yòng)計量标準器具)，明(míng)确了(le)校準記錄所應當包含的(de)記錄内容(見第九十二條)。企業可(kě)以根據《中華人(rén)民共和(hé)國計量法》第八條的(de)規定建立本單位使用(yòng)的(de)計量标準器具(須有關計量行政部門考核合格)。
與98版GMP相比，新版GMP在“衡器、量具、儀表、用(yòng)于記錄和(hé)控制的(de)設備以及儀器應當由明(míng)顯的(de)标識”的(de)基礎上，增加了(le)“标明(míng)其校準有效期”的(de)新要求(見第九十三條)。
對(duì)于國家要求強制性檢定的(de)計量器具，要有檢定部門出具的(de)檢定印、證。對(duì)于不符合校準規定(未經校準、超過校準有效期及失準)的(de)衡器、量具、儀表以及用(yòng)于記錄和(hé)控制的(de)設備、儀器不得(de)使用(yòng)(見第九十四條)。
另外，新版GMP還(hái)提出了(le)對(duì)于在生産、包裝、倉儲過程中使用(yòng)的(de)自動或電子設備也(yě)要進行校準的(de)新要求(見第九十五條)。
在現實中對(duì)于“自動或電子設備”的(de)校準和(hé)檢查，常常會遇到一些不好拆裝的(de)裝備，比如由PLC(可(kě)編程邏輯控制器)控制的(de)溫度，或由一些溫度模塊控制的(de)，這(zhè)一類儀器可(kě)以采用(yòng)比對(duì)法，還(hái)可(kě)以采用(yòng)定期的(de)設備确認、工藝驗證等方法來(lái)評價不可(kě)拆卸的(de)儀器儀表的(de)準确性。這(zhè)些方法都應建立相應的(de)SOP，并且相關人(rén)員(yuán)應經過培訓。
藥品生産屬于高(gāo)風險行業，制藥企業應該主動申請進行測量管理(lǐ)體系認證，這(zhè)有助于降低企業的(de)質量風險。另外對(duì)于企業的(de)計量管理(lǐ)工作來(lái)說，建立了(le)測量管理(lǐ)體系，制定出計量要求導出的(de)流程，并有相應的(de)文件和(hé)記錄的(de)支持，會使企業測量設備的(de)配備更加合理(lǐ)，能爲測量的(de)準确性提供更加有力的(de)保障，有助于企業滿足各國GMP對(duì)于計量校準的(de)要求。
制藥用(yòng)水(shuǐ)
在藥品生産、加工和(hé)配制過程中，水(shuǐ)的(de)使用(yòng)最廣泛
在藥品生産、加工和(hé)配制過程中，水(shuǐ)的(de)使用(yòng)最廣泛。與其他(tā)産品和(hé)組分(fēn)不同，制藥用(yòng)水(shuǐ)通(tōng)常要從制水(shuǐ)系統獲得(de)，使用(yòng)前不經過質量檢驗或批質量評價程序。
因此，“制藥用(yòng)水(shuǐ)應當适合其用(yòng)途，并符合《中華人(rén)民共和(hé)國藥典》的(de)質量标準及相關求。制藥用(yòng)水(shuǐ)至少應當采用(yòng)飲用(yòng)水(shuǐ)”(見第九十六條)。
新版GMPG還(hái)出現了(le)工藝用(yòng)水(shuǐ)這(zhè)一概念(見原料藥附錄第十一條)。工藝用(yòng)水(shuǐ)爲藥品生産工藝中使用(yòng)的(de)水(shuǐ)，這(zhè)些水(shuǐ)直接接觸生産藥品的(de)原輔料、參與了(le)藥品生産的(de)過程，甚至成爲了(le)藥品的(de)組成部分(fēn)。
在新版GMP中，原料藥的(de)工藝用(yòng)水(shuǐ)爲飲用(yòng)水(shuǐ)和(hé)純化(huà)水(shuǐ)(非無菌原料藥精制);中藥提取的(de)工藝用(yòng)水(shuǐ)爲飲用(yòng)水(shuǐ)(中藥材洗滌、浸潤、非無菌制劑的(de)提取)和(hé)純化(huà)水(shuǐ)(無菌制劑的(de)提取);成品藥的(de)工藝用(yòng)水(shuǐ)爲純化(huà)水(shuǐ)和(hé)注射用(yòng)水(shuǐ)。
對(duì)于水(shuǐ)處理(lǐ)設備及其輸送系統的(de)設計、安裝、運行和(hé)維護，98版GMP僅規定了(le)防止微生物(wù)污染的(de)要求，而新版GMP擴展到制藥用(yòng)水(shuǐ)達到相關的(de)質量标準，包括物(wù)理(lǐ)和(hé)化(huà)學指标、微生物(wù)指标。同時(shí)基于驗證狀态維護的(de)理(lǐ)念，明(míng)确制藥用(yòng)水(shuǐ)系統運行不能超出其設計能力的(de)要求(見第九十七條)。
對(duì)于純化(huà)水(shuǐ)及注射用(yòng)水(shuǐ)的(de)儲罐和(hé)輸送管道必須選用(yòng)無毒、耐腐蝕材料，儲罐的(de)通(tōng)氣口安裝不脫落纖維疏水(shuǐ)性除菌濾器，以及管道設計和(hé)安裝避免死角和(hé)盲管等要求(見第九十八條)均是基于降低發生污染和(hé)交叉污染、混淆和(hé)差錯，便于操作、清潔、維護與必要時(shí)進行消毒和(hé)滅菌考慮的(de)。
純化(huà)水(shuǐ)、注射用(yòng)水(shuǐ)的(de)制備、貯存和(hé)分(fēn)配應以控制“内源性污染”和(hé)“外源性污染”，特别是控制微生物(wù)污染爲目的(de)。對(duì)純化(huà)水(shuǐ)要求采用(yòng)循環，注射用(yòng)水(shuǐ)要求采用(yòng)70℃以上保溫循環，也(yě)是防止微生物(wù)滋生的(de)措施之一(見第九十九條)。
對(duì)于純化(huà)水(shuǐ)的(de)一般做(zuò)法是按每天生産所需用(yòng)水(shuǐ)量有，計劃的(de)進行純化(huà)水(shuǐ)制備。一直打循環至當天生産使用(yòng)結束即可(kě)排空儲罐和(hé)管道内餘水(shuǐ)并停機。
GMP規定注射用(yòng)水(shuǐ)采用(yòng)70℃以上保溫循環是經過研究和(hé)實踐得(de)出的(de)，因爲在這(zhè)個(gè)溫度下(xià)，幾乎所有的(de)微生物(wù)都不适宜生存，低于70℃保溫循環，水(shuǐ)質不合格的(de)風險很大(dà)，所以不推薦使用(yòng)，若是溫度太高(gāo)(有文獻稱高(gāo)于80℃)易産生“紅鏽”，且更耗能，也(yě)不建議(yì)使用(yòng)。
制藥用(yòng)水(shuǐ)系統的(de)外源性污染主要是指原水(shuǐ)及系統外部原因造成的(de)污染。原水(shuǐ)本身存在微生物(wù)污染的(de)可(kě)能，而危及制藥用(yòng)水(shuǐ)系統的(de)污染菌主要是革蘭陰性菌。系統外部污染原因主要包括了(le)儲罐排氣口無保護措施或使用(yòng)了(le)劣質氣體過濾器，更換活性炭和(hé)陰陽離子樹脂帶來(lái)的(de)污染等。
制藥用(yòng)水(shuǐ)系統的(de)内源性污染是指系統運行中所造成的(de)污染。它與水(shuǐ)系統的(de)設計、選材、運行、維護、貯存、使用(yòng)等環節息息相關，與外源性污染緊緊相連。如微生物(wù)被吸附滞留在活性炭及其他(tā)附件的(de)表面上;當管道中某些部位水(shuǐ)流量很低或出現間歇性停水(shuǐ)等現象，微生物(wù)都可(kě)能在這(zhè)些部位形成菌落并大(dà)量繁殖，形成生物(wù)膜，從而成爲持久的(de)污染源。
微生物(wù)污染的(de)後果是熱(rè)原細菌内毒素的(de)形成，會造成注射劑熱(rè)原反應，嚴重者可(kě)導緻患者死亡。
新版GMP突出強調了(le)必須“對(duì)制藥用(yòng)水(shuǐ)及原水(shuǐ)的(de)水(shuǐ)質進行定期監測，并有相應的(de)記錄”(見第一百條)。
新版GMP已明(míng)确了(le)制藥用(yòng)水(shuǐ)至少要采用(yòng)飲用(yòng)水(shuǐ)，因此，這(zhè)裏的(de)“原水(shuǐ)”是指制備飲用(yòng)水(shuǐ)的(de)水(shuǐ)源。
對(duì)于制藥用(yòng)水(shuǐ)的(de)檢測，純化(huà)水(shuǐ)和(hé)注射用(yòng)水(shuǐ)檢測的(de)依據是《中國藥典》二部;飲用(yòng)水(shuǐ)(自來(lái)水(shuǐ))依據GB5749-2006《生活飲用(yòng)水(shuǐ)衛生标準》進行檢測。
對(duì)于原水(shuǐ)而言，地下(xià)水(shuǐ)(一般爲深井水(shuǐ))的(de)水(shuǐ)質檢測可(kě)以依據GB/T 14848-1993有關地下(xià)水(shuǐ)質量指标進行監測。
筆者未查到禁止使用(yòng)天然環境中的(de)地面水(shuǐ)(如江、河(hé)、湖泊及水(shuǐ)庫等)作爲制藥原水(shuǐ)的(de)規定。
但地面水(shuǐ)的(de)質量受季節等外界因素影(yǐng)響大(dà)，可(kě)控性差，若是企業自制飲用(yòng)水(shuǐ)，個(gè)人(rén)不推薦使用(yòng)地面水(shuǐ)。若是有采用(yòng)的(de)企業，可(kě)依據GB3838-2006《地面水(shuǐ)環境質量标準》以及GB/T14848-1993有關地下(xià)水(shuǐ)質量指标進行監測。
對(duì)原水(shuǐ)水(shuǐ)質檢測可(kě)由企業自己定期進行，自行制訂内控标準。定期監測主要是爲了(le)觀測水(shuǐ)質的(de)變化(huà)情況，以避免對(duì)飲用(yòng)水(shuǐ)的(de)生産帶來(lái)不利影(yǐng)響。一般檢測周期爲每季度一次。
制藥用(yòng)水(shuǐ)(主要是純化(huà)水(shuǐ)及注射用(yòng)水(shuǐ))的(de)管理(lǐ)，應把控制污染，特别是微生物(wù)的(de)污染作爲重點，以防止微生物(wù)超标，盡而引發注射劑的(de)熱(rè)原或細菌内毒素對(duì)人(rén)體傷害的(de)風險。
因此，按照(zhào)書(shū)面程序對(duì)消毒純化(huà)水(shuǐ)、注射用(yòng)水(shuǐ)管道進行清洗和(hé)消毒并記錄是必須的(de)，新版GMP要求企業制定制藥用(yòng)水(shuǐ)的(de)警戒限度和(hé)糾偏限度，對(duì)制藥用(yòng)水(shuǐ)系統的(de)運行進行有效監控，體現了(le)動态管理(lǐ)的(de)基本思想(見第一百零一條)。
對(duì)純化(huà)水(shuǐ)、制水(shuǐ)及分(fēn)配系統的(de)消毒可(kě)采用(yòng)巴氏、過氧化(huà)氫、臭氧等方法。對(duì)注射用(yòng)水(shuǐ)、制水(shuǐ)及分(fēn)配系統推薦釆用(yòng)純蒸汽或過熱(rè)水(shuǐ)滅菌消毒方式。特别提醒，雖然紫外線消毒方法對(duì)抑制制水(shuǐ)系統中的(de)微生物(wù)負荷有一定作用(yòng)。但僅用(yòng)紫外線消毒是絕對(duì)不可(kě)行的(de)。
警戒限度和(hé)糾偏限度不同于工藝參數和(hé)産品規格标準，它們隻用(yòng)于系統的(de)監控;警戒限度和(hé)糾偏限度應建立在工藝和(hé)産品規格标準的(de)範圍之内。
警戒限度的(de)含意是報警，超過此限度表明(míng)制藥用(yòng)水(shuǐ)系統有偏離正常運行的(de)趨勢，應密切關注制水(shuǐ)系統的(de)工藝參數，進一步嚴格執行操作規程，增加監控頻(pín)率，但不要求采取特别的(de)糾偏措施。
糾偏限度意味著(zhe)采取行動。當監控結果超過此限度時(shí)，表明(míng)制藥用(yòng)水(shuǐ)系統的(de)運行已較嚴重地偏離了(le)正常，應當采取措施使其回到正常運行狀态。
警戒限度通(tōng)常屬于企業的(de)内控标準，根據驗證和(hé)日常監測數據設置。糾偏限度可(kě)以依據法規标準制