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國食藥監總局公布兩企業GMP跟蹤檢查通(tōng)知
國食藥監總局公布兩企業GMP跟蹤檢查通(tōng)知
2016年3月(yuè)29日，國家食品藥品監督管理(lǐ)總局公布了(le)兩個(gè)最新的(de)GMP跟蹤檢查通(tōng)告，要求收回陝西醫藥控股集團生物(wù)制品有限公司和(hé)華北(běi)制藥集團先泰藥業有限公司的(de)GMP證書(shū)，前者還(hái)被要求責令企業停止生産，并立案調查，後者被要求根據河(hé)北(běi)省局風險評估結果必要時(shí)立案調查。據不完全統計，2016至今已有24張藥企GMP證書(shū)被收回，涉及藥企23家。
華北(běi)制藥集團先泰藥業有限公司此前已有先例，去年1月(yuè)22日因數據完整性被法國收回歐盟GMP證書(shū)，時(shí)隔一年之後CFDA發現四類缺陷：
一、物(wù)料與産品方面：現場(chǎng)檢查發現在一無标識的(de)房(fáng)間内存放大(dà)量物(wù)料無标識，無管理(lǐ)台賬，無貨位卡；物(wù)料未有序存放；合格品、不合格品無明(míng)顯标識。——無标識、無貨位卡、無台帳是紙質記錄缺失，但主要是物(wù)料管理(lǐ)失控，體現出了(le)CFDA跟蹤檢查和(hé)飛(fēi)行檢查不同于GMP檢查，已經“無孔不入”，開始喜歡關注企業不讓看的(de)房(fáng)間和(hé)物(wù)料了(le)。
二、确認與驗證方面：2014年1月(yuè)8日進行了(le)普魯卡因青黴素工藝驗證，未對(duì)混合均勻性進行确認；2014年1月(yuè)8日企業進行了(le)普魯卡因青黴素工藝驗證，混合工序混合時(shí)間爲80分(fēn)鐘(zhōng)，2015年10月(yuè)9日批準的(de)工藝規程中混合時(shí)間爲30分(fēn)鐘(zhōng)，批生産記錄中顯示實際混合時(shí)間也(yě)是30分(fēn)鐘(zhōng)（如30115027703批普魯卡因青黴素）。——這(zhè)一條隻能 ，我們一定要好好查自己的(de)工藝驗證報告的(de)工藝參數、工藝規程、批記錄、注冊文件四者是否一緻。
三、産品質量回顧分(fēn)析方面：《2014年年度産品質量審核報告》中普魯卡因青黴素（批号1408153)溶劑殘留乙酸乙酯數據44ppm，與該批次偏差調查處理(lǐ)記錄中數值90ppm(内控标準爲≤50ppm）不一緻；普魯卡因青黴素（批号1401126)溶劑殘留正丁醇數據248ppm，與該批次偏差調查處理(lǐ)記錄中數值395ppm(内控标準爲≤300ppm）不一緻；另外，報告中顯示普魯卡因青黴素溶劑殘留正丁醇1、2月(yuè)份數據偏高(gāo)、波動明(míng)顯，可(kě)能與提高(gāo)投料量或工藝控制有關，應查找原因并采取措施，但企業未在報告中闡述調查分(fēn)析情況及糾正預防措施。——兩批殘留溶劑數據不一緻，有數據造假嫌疑與去年法國的(de)檢查殘留溶劑的(de)分(fēn)析結果造假不知道是不是同一個(gè)問題。
四、文件管理(lǐ)方面：部分(fēn)管理(lǐ)文件未受控：如合格供貨商清單未納入受控文件管理(lǐ);檢驗記錄發放未按照(zhào)相關規程管理(lǐ)，無領用(yòng)人(rén)簽字，記錄模版樣紙管理(lǐ)無記錄，未建立管理(lǐ)台帳;普魯卡因青黴素紅外對(duì)照(zhào)圖譜（複印件）未納入受控文件；807車間結晶崗位控制室普魯卡因青黴素标準流加曲線圖無文件審核批準信息；12月(yuè)16日現場(chǎng)檢查時(shí)，807車間溶配崗位普魯卡因青黴素（批号3011512741）生産指令顯示爲2015年12月(yuè)16日簽發，批準人(rén)未簽字批準，接收人(rén)已簽字接收，指令中起始物(wù)料數量欄空白；該批生産已進行到洗滌工序，已完成生産的(de)工序QA人(rén)員(yuán)取樣記錄欄空白。——說明(míng)了(le)文件、記錄要受控，批記錄和(hé)指令要及時(shí)填寫，涉及到了(le)紙質數據完整性。
陝西醫藥控股集團生物(wù)制品有限公司存在3條缺陷：
一、在通(tōng)過GMP認證的(de)凍幹粉針劑生産線（B+A級）上按C、D級潔淨環境控制要求生産轉移因子膠囊原粉。該企業自2014年4月(yuè)2日取得(de)膠囊劑GMP證書(shū)後，因凍幹粉針劑長(cháng)期不生産，自行降低了(le)凍幹粉針劑生産線環境潔淨度級别生産轉移膠囊因子膠囊原粉，存在污染與交叉污染的(de)風險。
二、凍幹粉針劑生産線長(cháng)期未進行培養基模拟灌裝試驗。該企業凍幹粉針劑生産線最後一次培養基模拟灌裝試驗時(shí)間爲2014年1月(yuè)13日，之後未按規定至少每半年進行一次培養基模拟灌裝試驗，無菌控制能力難以保證。——估計不少企業都想車間都停産了(le)，爲什(shén)麽還(hái)要做(zuò)模拟灌裝試驗，在恢複生産前進行三次模拟灌裝試驗還(hái)不行嗎，聯系第1條缺陷中将該車間用(yòng)于生産膠囊原粉說明(míng)該生産車間處于失控狀态下(xià)，缺少相應的(de)管理(lǐ)控制，而且也(yě)違反了(le)藥品生産許可(kě)管理(lǐ)辦法中關于廠房(fáng)設備設施變更管理(lǐ)規定。
三、質量控制方面存在問題。該企業高(gāo)效液相色譜、氣相色譜未設置分(fēn)級操作權限賬戶，檢驗數據的(de)安全性難以保證；批号爲361503014的(de)甘露醇未按質量标準對(duì)有關物(wù)質項進行檢測。——實驗室數據完整性的(de)典型缺陷：計算(suàn)機權限控制不足，影(yǐng)響電子數據的(de)安全性。
華北(běi)制藥集團先泰藥業有限公司此前已有先例，去年1月(yuè)22日因數據完整性被法國收回歐盟GMP證書(shū)，時(shí)隔一年之後CFDA發現四類缺陷：
一、物(wù)料與産品方面：現場(chǎng)檢查發現在一無标識的(de)房(fáng)間内存放大(dà)量物(wù)料無标識，無管理(lǐ)台賬，無貨位卡；物(wù)料未有序存放；合格品、不合格品無明(míng)顯标識。——無标識、無貨位卡、無台帳是紙質記錄缺失，但主要是物(wù)料管理(lǐ)失控，體現出了(le)CFDA跟蹤檢查和(hé)飛(fēi)行檢查不同于GMP檢查，已經“無孔不入”，開始喜歡關注企業不讓看的(de)房(fáng)間和(hé)物(wù)料了(le)。
二、确認與驗證方面：2014年1月(yuè)8日進行了(le)普魯卡因青黴素工藝驗證，未對(duì)混合均勻性進行确認；2014年1月(yuè)8日企業進行了(le)普魯卡因青黴素工藝驗證，混合工序混合時(shí)間爲80分(fēn)鐘(zhōng)，2015年10月(yuè)9日批準的(de)工藝規程中混合時(shí)間爲30分(fēn)鐘(zhōng)，批生産記錄中顯示實際混合時(shí)間也(yě)是30分(fēn)鐘(zhōng)（如30115027703批普魯卡因青黴素）。——這(zhè)一條隻能 ，我們一定要好好查自己的(de)工藝驗證報告的(de)工藝參數、工藝規程、批記錄、注冊文件四者是否一緻。
三、産品質量回顧分(fēn)析方面：《2014年年度産品質量審核報告》中普魯卡因青黴素（批号1408153)溶劑殘留乙酸乙酯數據44ppm，與該批次偏差調查處理(lǐ)記錄中數值90ppm(内控标準爲≤50ppm）不一緻；普魯卡因青黴素（批号1401126)溶劑殘留正丁醇數據248ppm，與該批次偏差調查處理(lǐ)記錄中數值395ppm(内控标準爲≤300ppm）不一緻；另外，報告中顯示普魯卡因青黴素溶劑殘留正丁醇1、2月(yuè)份數據偏高(gāo)、波動明(míng)顯，可(kě)能與提高(gāo)投料量或工藝控制有關，應查找原因并采取措施，但企業未在報告中闡述調查分(fēn)析情況及糾正預防措施。——兩批殘留溶劑數據不一緻，有數據造假嫌疑與去年法國的(de)檢查殘留溶劑的(de)分(fēn)析結果造假不知道是不是同一個(gè)問題。
四、文件管理(lǐ)方面：部分(fēn)管理(lǐ)文件未受控：如合格供貨商清單未納入受控文件管理(lǐ);檢驗記錄發放未按照(zhào)相關規程管理(lǐ)，無領用(yòng)人(rén)簽字，記錄模版樣紙管理(lǐ)無記錄，未建立管理(lǐ)台帳;普魯卡因青黴素紅外對(duì)照(zhào)圖譜（複印件）未納入受控文件；807車間結晶崗位控制室普魯卡因青黴素标準流加曲線圖無文件審核批準信息；12月(yuè)16日現場(chǎng)檢查時(shí)，807車間溶配崗位普魯卡因青黴素（批号3011512741）生産指令顯示爲2015年12月(yuè)16日簽發，批準人(rén)未簽字批準，接收人(rén)已簽字接收，指令中起始物(wù)料數量欄空白；該批生産已進行到洗滌工序，已完成生産的(de)工序QA人(rén)員(yuán)取樣記錄欄空白。——說明(míng)了(le)文件、記錄要受控，批記錄和(hé)指令要及時(shí)填寫，涉及到了(le)紙質數據完整性。
陝西醫藥控股集團生物(wù)制品有限公司存在3條缺陷：
一、在通(tōng)過GMP認證的(de)凍幹粉針劑生産線（B+A級）上按C、D級潔淨環境控制要求生産轉移因子膠囊原粉。該企業自2014年4月(yuè)2日取得(de)膠囊劑GMP證書(shū)後，因凍幹粉針劑長(cháng)期不生産，自行降低了(le)凍幹粉針劑生産線環境潔淨度級别生産轉移膠囊因子膠囊原粉，存在污染與交叉污染的(de)風險。
二、凍幹粉針劑生産線長(cháng)期未進行培養基模拟灌裝試驗。該企業凍幹粉針劑生産線最後一次培養基模拟灌裝試驗時(shí)間爲2014年1月(yuè)13日，之後未按規定至少每半年進行一次培養基模拟灌裝試驗，無菌控制能力難以保證。——估計不少企業都想車間都停産了(le)，爲什(shén)麽還(hái)要做(zuò)模拟灌裝試驗，在恢複生産前進行三次模拟灌裝試驗還(hái)不行嗎，聯系第1條缺陷中将該車間用(yòng)于生産膠囊原粉說明(míng)該生産車間處于失控狀态下(xià)，缺少相應的(de)管理(lǐ)控制，而且也(yě)違反了(le)藥品生産許可(kě)管理(lǐ)辦法中關于廠房(fáng)設備設施變更管理(lǐ)規定。
三、質量控制方面存在問題。該企業高(gāo)效液相色譜、氣相色譜未設置分(fēn)級操作權限賬戶，檢驗數據的(de)安全性難以保證；批号爲361503014的(de)甘露醇未按質量标準對(duì)有關物(wù)質項進行檢測。——實驗室數據完整性的(de)典型缺陷：計算(suàn)機權限控制不足，影(yǐng)響電子數據的(de)安全性。