新版GMP中對(duì)潔淨等級的(de)規定(無菌藥品附錄)[1]

 

 

附錄1：無菌藥品

 

第一章(zhāng)  範圍

第一條  無菌藥品是指法定藥品标準中列有無菌檢查項目的(de)制劑和(hé)原料藥，包括注射劑、眼用(yòng)制劑、無菌軟膏劑、無菌混懸劑等。

第二條  本附錄适用(yòng)于無菌制劑生産全過程以及無菌原料藥的(de)滅菌和(hé)無菌生産過程。

第三條  懸浮粒子、浮遊菌、沉降菌和(hé)表面微生物(wù)等測試方法應按照(zhào)相關标準執行。

第二章(zhāng)  原則

第四條  無菌藥品的(de)生産須滿足其質量和(hé)預定用(yòng)途的(de)要求，應最大(dà)限度降低微生物(wù)、各種微粒和(hé)熱(rè)原的(de)污染。生産人(rén)員(yuán)的(de)技能、所接受的(de)培訓及其工作态度是達到上述目标的(de)關鍵因素，無菌藥品的(de)生産必須嚴格按照(zhào)精心設計并經驗證的(de)方法及規程進行，産品的(de)無菌或其它質量特性絕不能隻依賴于任何形式的(de)最終處理(lǐ)或成品檢驗。

第五條  無菌藥品按生産工藝可(kě)分(fēn)爲兩類：采用(yòng)最終滅菌工藝的(de)爲最終滅菌産品；部分(fēn)或全部工序采用(yòng)無菌生産工藝的(de)爲非最終滅菌産品。

第六條  無菌藥品生産的(de)人(rén)員(yuán)、設備和(hé)物(wù)料應通(tōng)過氣鎖間進入潔淨區(qū)，如采用(yòng)機械連續傳輸物(wù)料時(shí)，應采用(yòng)正壓氣流保護并監測壓差。物(wù)料準備、産品配制和(hé)灌裝或分(fēn)裝等操作必須在潔淨區(qū)内分(fēn)區(qū)（室）進行。

第七條  應按所需環境的(de)特點确定無菌藥品潔淨生産區(qū)的(de)級别。每一步生産操作的(de)環境都應達到适當的(de)動态潔淨度标準，以盡可(kě)能降低産品或所處理(lǐ)的(de)物(wù)料被微粒或微生物(wù)污染的(de)風險。

第三章(zhāng)  潔淨度級别及監測

第八條  潔淨區(qū)的(de)設計必須符合相應的(de)潔淨度要求，包括達到“靜态”和(hé)“動态”的(de)标準。

第九條  無菌藥品生産所需的(de)潔淨區(qū)可(kě)分(fēn)爲以下(xià)4個(gè)級别：

A級

高(gāo)風險操作區(qū)，如：灌裝區(qū)、放置膠塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林(lín)瓶的(de)區(qū)域及無菌裝配或連接操作的(de)區(qū)域。通(tōng)常用(yòng)層流操作台（罩）來(lái)維持該區(qū)的(de)環境狀态。層流系統在其工作區(qū)域必須均勻送風，風速爲0.36-0.54m/s（指導值）。應有數據證明(míng)層流的(de)狀态并須驗證。

在密閉的(de)隔離操作器或手套箱内，可(kě)使用(yòng)單向流或較低的(de)風速。

B級

指無菌配制和(hé)灌裝等高(gāo)風險操作A級區(qū)所處的(de)背景區(qū)域。

C級和(hé)D級

指生産無菌藥品過程中重要程度較低的(de)潔淨操作區(qū)。

以上各級别空氣懸浮粒子的(de)标準規定如下(xià)表：

注：

(1)     爲了(le)确定A級區(qū)的(de)級别，每個(gè)采樣點的(de)采樣量不得(de)少于1m³。A級區(qū)空氣塵埃粒子的(de)級别爲ISO 4.8，以≥0.5μm的(de)塵粒爲限度标準。B級區(qū)（靜态）的(de)空氣塵埃粒子的(de)級别爲ISO 5，同時(shí)包括表中兩種粒徑的(de)塵粒。對(duì)于C級區(qū)（靜态和(hé)動态）而言，空氣塵埃粒子的(de)級别分(fēn)别爲ISO 7和(hé)ISO 8。對(duì)于D級區(qū)（靜态）空氣塵埃粒子的(de)級别爲ISO 8。測試方法可(kě)參照(zhào)ISO14644-1。

(2)     在确認級别時(shí)，應使用(yòng)采樣管較短的(de)便攜式塵埃粒子計數器，以避免在遠(yuǎn)程采樣系統長(cháng)的(de)采樣管中≥5.0μm塵粒的(de)沉降。在單向流系統中，應采用(yòng)等動力學的(de)取樣頭。

(3)     可(kě)在常規操作、培養基模拟灌裝過程中進行測試，證明(míng)達到了(le)動态的(de)級别，但培養基模拟試驗要求在“最差狀況”下(xià)進行動态測試。

第十條 應對(duì)潔淨區(qū)的(de)懸浮粒子進行動态監測。

1.      根據潔淨度級别和(hé)空調淨化(huà)系統驗證中獲得(de)的(de)結果及風險評估，确定取樣點的(de)位置并進行日常動态監控。

2.      在關鍵操作的(de)全過程，包括設備組裝、應對(duì)A級區(qū)進行微粒監測。工藝的(de)污染（如活生物(wù)、放射危害）如可(kě)能損壞粒子計數儀時(shí)，應在設備調試操作和(hé)模拟操作期間進行測試。A級區(qū)監測的(de)頻(pín)率及取樣量，應能及時(shí)發現所有人(rén)爲幹預、偶發事件及任何系統的(de)損壞。灌裝或分(fēn)裝時(shí)，由于産品本身産生粒子或液滴，灌裝點≥5μm粒子也(yě)許不能始終如一地符合标準，這(zhè)種狀況是可(kě)以接受的(de)。

3.      在B級區(qū)可(kě)采用(yòng)相似于A級區(qū)的(de)監測系統。根據B級區(qū)對(duì)相鄰A級區(qū)的(de)影(yǐng)響程度，采樣頻(pín)率和(hé)采樣量可(kě)予以調整。

4.      懸浮粒子的(de)監測系統應考慮到采樣管的(de)長(cháng)度和(hé)彎管的(de)半徑對(duì)測試結果的(de)影(yǐng)響。

5.      日常監測的(de)采樣量可(kě)與潔淨度級别和(hé)空調淨化(huà)系統驗證時(shí)的(de)空氣采樣量不同。

6.      在A級區(qū)和(hé)B級區(qū)，連續或有規律地出現少量≥5.0 µm粒子計數時(shí)，可(kě)能是污染事件的(de)征兆，應進行調查。

7.      生産操作全部結束，操作人(rén)員(yuán)撤離生産現場(chǎng)并經15～20分(fēn)鐘(zhōng)（指導值）自淨後，潔淨區(qū)的(de)懸浮粒子應達到表中的(de)“靜态”标準。

8.      對(duì)C級區(qū)和(hé)D級區(qū)應按照(zhào)質量風險管理(lǐ)的(de)原則進行動态監測。監控要求以及警戒/糾偏限度可(kě)根據所從事操作的(de)性質來(lái)确定，但自淨時(shí)間應達到規定要求。

9.      溫度、相對(duì)濕度等其它指标取決于産品及操作的(de)性質，這(zhè)些參數不應對(duì)規定的(de)潔淨度造成不良影(yǐng)響。

第十一條      爲評估無菌生産的(de)微生物(wù)狀況，應對(duì)微生物(wù)進行動态監測，監測方法有沉降菌法、定量空氣浮遊菌采樣法和(hé)表面取樣法（如：棉簽擦拭法和(hé)接觸碟法）等。動态取樣應避免對(duì)潔淨區(qū)造成不良影(yǐng)響。成品批記錄的(de)審核應同時(shí)考慮環境監測的(de)結果。

對(duì)表面和(hé)操作人(rén)員(yuán)的(de)監測，應在關鍵操作完成後進行。在正常的(de)生産操作監測外，可(kě)在系統驗證、清潔或消毒等操作完成後增加微生物(wù)監測。

潔淨區(qū)微生物(wù)監測的(de)動态标準^(a)如下(xià)：

級别	浮遊菌 cfu/m3	沉降菌（f90mm） cfu /4小時(shí)(2)	表面微生物(wù)
			接觸碟（f55mm） cfu /碟	5指手套 cfu /手套
A級	<1	<1	<1	<1
B級	10	5	5	5
C級	100	50	25	－
D級	200	100	50	－

注：

(1)     表中各數值均爲平均值。

(2)     單個(gè)沉降碟的(de)暴露時(shí)間可(kě)以少于4小時(shí)，同一位置可(kě)使用(yòng)多(duō)個(gè)沉降碟連續進行監測并累積計數。

第十二條      應制定适當的(de)懸浮粒子和(hé)微生物(wù)監控警戒和(hé)糾偏限度。操作規程中應詳細說明(míng)結果超标時(shí)需采取的(de)糾偏措施。

第十三條      無菌藥品的(de)生産操作應在符合下(xià)表中規定的(de)相應級别的(de)潔淨區(qū)内進行，未列出的(de)操作可(kě)參照(zhào)下(xià)表在适當級别的(de)潔淨區(qū)内進行：

注：

(1)     此處的(de)高(gāo)污染風險是指産品容易長(cháng)菌、灌裝速度慢(màn)、灌裝用(yòng)容器爲廣口瓶、容器須暴露數秒後方可(kě)密封等狀況；

(2)     此處的(de)高(gāo)污染風險是指産品容易長(cháng)菌、配制後需等待較長(cháng)時(shí)間方可(kě)滅菌或不在密閉容器中配制等狀況。

潔淨度級别	非最終滅菌産品的(de)無菌生産示例
B級背景下(xià)的(de)A級	處于未完全密封(1)狀态下(xià)産品的(de)操作和(hé)轉運，如産品灌裝（或灌封）、分(fēn)裝、壓塞、軋蓋(2)等 灌裝前無法除菌過濾的(de)藥液或産品的(de)配制 直接接觸藥品的(de)包裝材料、器具滅菌後的(de)裝配以及處于未完全密封狀态下(xià)的(de)轉運和(hé)存放 無菌原料藥的(de)粉碎、過篩、混合、分(fēn)裝
B級	處于未完全密封(1)狀态下(xià)的(de)産品置于完全密封容器内的(de)轉運 直接接觸藥品的(de)包裝材料、器具滅菌後處于完全密封容器内的(de)轉運和(hé)存放
C級	灌裝前可(kě)除菌過濾的(de)藥液或産品的(de)配制 産品的(de)過濾
D級	直接接觸藥品的(de)包裝材料、器具的(de)最終清洗、裝配或包裝、滅菌

注：

(1)     軋蓋前産品視爲處于未完全密封狀态。

(2)     軋蓋也(yě)可(kě)在C級背景下(xià)的(de)A級送風環境中操作。A級送風環境應至少符合A級區(qū)的(de)靜态要求。

第四章(zhāng)  隔離操作技術

第十四條      采用(yòng)隔離操作技術能最大(dà)限度降低操作人(rén)員(yuán)的(de)影(yǐng)響，并大(dà)大(dà)降低無菌生産中環境對(duì)産品微生物(wù)污染的(de)風險。高(gāo)污染風險的(de)操作宜在隔離器中完成。隔離操作器及其所處環境的(de)設計，應能保證相應區(qū)域空氣的(de)質量達到設定标準。傳輸裝置可(kě)設計成單門或雙門、甚至可(kě)以是同滅菌設備相連的(de)全密封系統。

物(wù)品進出隔離操作器應特别注意防止污染。

隔離操作器所處環境的(de)級别取決于其設計及應用(yòng)。無菌生産的(de)隔離操作器所處環境的(de)級别至少應爲D級。

第十五條      隔離操作器隻有經過适當的(de)驗證後方可(kě)投入使用(yòng)。驗證時(shí)應當考慮隔離技術的(de)所有關鍵因素，如隔離系統内部和(hé)外部所處環境的(de)空氣質量、隔離操作器的(de)消毒、傳遞操作以及隔離系統的(de)完整性。

第十六條      隔離操作器和(hé)隔離用(yòng)袖管或手套系統應進行常規監測，包括經常進行必要的(de)檢漏試驗。

第五章(zhāng)  吹灌封技術

第十七條      吹塑、灌裝、密封（簡稱吹灌封）設備是一台可(kě)連續操作，将熱(rè)塑性材料吹制成容器并完成灌裝和(hé)密封的(de)全自動機器。

第十八條      用(yòng)于生産非最終滅菌産品的(de)吹灌封設備本身應裝有A級空氣風淋裝置，人(rén)員(yuán)著(zhe)裝應符合A/B級區(qū)的(de)式樣，該設備可(kě)安裝在潔淨度至少爲C級的(de)環境中。在靜态條件下(xià)，此環境的(de)懸浮粒子和(hé)微生物(wù)均應達到标準，在動态條件下(xià)，此環境的(de)微生物(wù)應達到标準。

用(yòng)于生産最終滅菌産品的(de)吹灌封設備至少應安裝在D級環境中。

第十九條      因吹灌封技術的(de)特殊性，應特别注意設備的(de)設計和(hé)驗證、在線清潔和(hé)在線滅菌的(de)驗證及結果的(de)重現性、設備所處的(de)潔淨區(qū)環境、操作人(rén)員(yuán)的(de)培訓和(hé)著(zhe)裝，以及設備關鍵區(qū)域内的(de)操作，包括灌裝開始前設備的(de)無菌裝配。

第六章(zhāng)  人(rén)員(yuán)

第二十條      潔淨區(qū)内的(de)人(rén)數應嚴加控制，檢查和(hé)監督應盡可(kě)能在無菌生産的(de)潔淨區(qū)外進行。

第二十一條            凡在潔淨區(qū)工作的(de)人(rén)員(yuán)（包括清潔工和(hé)設備維修工）都必須定期培訓，以使無菌藥品的(de)操作符合要求，培訓的(de)内容應包括衛生和(hé)微生物(wù)方面的(de)基礎知識。未受培訓的(de)外部人(rén)員(yuán)（如外部施工人(rén)員(yuán)或維修人(rén)員(yuán)）在生産期間需進入潔淨區(qū)時(shí)，應對(duì)他(tā)們進行特别詳細的(de)指導和(hé)監督。

第二十二條            從事動物(wù)組織加工處理(lǐ)的(de)人(rén)員(yuán)或者從事與當前生産無關的(de)微生物(wù)培養的(de)工作人(rén)員(yuán)通(tōng)常不應進入無菌藥品生産區(qū)，不可(kě)避免時(shí)，應嚴格遵循相關的(de)人(rén)員(yuán)淨化(huà)規程。

第二十三條            高(gāo)标準的(de)個(gè)人(rén)衛生要求極爲重要。應指導從事無菌藥品生産的(de)員(yuán)工随時(shí)報告任何可(kě)能導緻污染的(de)異常情況，包括污染的(de)類型和(hé)程度。當員(yuán)工由于健康狀況可(kě)能導緻微生物(wù)污染風險增大(dà)時(shí)，應由指定的(de)人(rén)員(yuán)采取适當的(de)措施。

第二十四條            更衣和(hé)洗手必須遵循相應的(de)書(shū)面規程，以盡可(kě)能減少對(duì)潔淨區(qū)的(de)污染或将污染物(wù)帶入潔淨區(qū)。

第二十五條            潔淨區(qū)内不得(de)佩戴手表和(hé)首飾，不得(de)塗抹化(huà)妝品。

第二十六條            工作服及其質量應與生産操作的(de)要求及操作區(qū)的(de)潔淨度級别相适應，其式樣和(hé)穿著(zhe)方式應能滿足保護産品和(hé)人(rén)員(yuán)的(de)要求。各潔淨區(qū)的(de)著(zhe)裝要求規定如下(xià)：

D級區(qū)：應将頭發、胡須等相關部位遮蓋。應穿合适的(de)工作服和(hé)鞋子或鞋套。應采取适當措施，以避免帶入潔淨區(qū)外的(de)污染物(wù)。

C級區(qū)：應将頭發、胡須等相關部位遮蓋，應戴口罩。應穿手腕處可(kě)收緊的(de)連體服或衣褲分(fēn)開的(de)工作服，并穿适當的(de)鞋子或鞋套。工作服應不脫落纖維或微粒。

A/B級區(qū)：應用(yòng)頭罩将所有頭發以及胡須等相關部位全部遮蓋，頭罩應塞進衣領内，應戴口罩以防散發飛(fēi)沫，必要時(shí)戴防護目鏡。應戴經滅菌且無顆粒物(wù)（如滑石粉）散發的(de)橡膠或塑料手套，穿經滅菌或消毒的(de)腳套，褲腿應塞進腳套内，袖口應塞進手套内。工作服應爲滅菌的(de)連體工作服，不脫落纖維或微粒，并能滞留身體散發的(de)微粒。

第二十七條            個(gè)人(rén)外衣不得(de)帶入通(tōng)向B、C級區(qū)的(de)更衣室。每位員(yuán)工每次進入A/B級區(qū)，都應更換無菌工作服；或至少每班更換一次，但須用(yòng)監測結果證明(míng)這(zhè)種方法的(de)可(kě)行性。操作期間應經常消毒手套，并在必要時(shí)更換口罩和(hé)手套。

第二十八條            潔淨區(qū)所用(yòng)工作服的(de)清洗和(hé)處理(lǐ)方式應确保其不攜帶有污染物(wù)，不會污染潔淨區(qū)。工作服的(de)清洗、滅菌應遵循相關規程，并最好在單獨設置的(de)洗衣間内進行操作。

第七章(zhāng)  廠房(fáng)

第二十九條            潔淨廠房(fáng)設計時(shí)，應盡可(kě)能考慮避免管理(lǐ)或監控人(rén)員(yuán)不必要的(de)進入。B級區(qū)的(de)設計應能從外部觀察到内部的(de)操作。

第三十條      爲了(le)減少塵埃積聚并便于清潔，潔淨區(qū)内貨架、櫃子、設備等不應有難清潔的(de)部位。門的(de)設計應盡可(kě)能便于清潔，不得(de)使用(yòng)移動門。

第三十一條            無菌生産的(de)A/B級區(qū)内禁止設置水(shuǐ)池和(hé)地漏。在其它潔淨區(qū)内，水(shuǐ)池或地漏應有适當的(de)設計、布局和(hé)維護，以降低微生物(wù)污染，并安裝易于清潔且帶有空氣阻斷功能的(de)氣水(shuǐ)分(fēn)離裝置以防倒灌。同外部排水(shuǐ)系統的(de)連接方式應能防止微生物(wù)的(de)侵入。

第三十二條            更衣室應按照(zhào)氣鎖方式設計使更衣的(de)不同階段分(fēn)開，以盡可(kě)能避免工作服被微生物(wù)和(hé)微粒污染。更衣室應有足夠的(de)換氣次數。更衣室後段的(de)靜态級别應與其相應潔淨區(qū)的(de)級别相同。必要時(shí)，可(kě)将進入和(hé)離開潔淨區(qū)的(de)更衣間分(fēn)開設置。一般情況下(xià)，洗手設施隻能安裝在更衣的(de)第一階段。

第三十三條            氣鎖間兩側的(de)門不應同時(shí)打開。可(kě)采用(yòng)連鎖系統或光(guāng)學或（和(hé)）聲學的(de)報警系統防止兩側的(de)門同時(shí)打開。

第三十四條            在任何運行狀态下(xià)，潔淨區(qū)通(tōng)過适當的(de)送風應能确保對(duì)周圍低級别區(qū)的(de)正壓，維持良好的(de)氣流組織，保證有效的(de)淨化(huà)能力。

應特别注意保護已清潔的(de)與産品直接接觸的(de)包裝材料和(hé)器具及産品直接暴露的(de)操作區(qū)域。

當使用(yòng)或生産某些緻病性、劇毒、放射性、活病毒、活細菌的(de)物(wù)料或産品時(shí)，空調淨化(huà)系統的(de)送風和(hé)壓差應作适當調整以防止有害物(wù)質外溢。必要時(shí)，生産操作的(de)設備及該區(qū)域的(de)排風應作去污染處理(lǐ)（如排風口安裝過濾器）。

第三十五條            應能證明(míng)所用(yòng)氣流方式不會導緻污染風險并記錄（如煙(yān)霧試驗的(de)錄像）。

第三十六條            應設送風機組故障的(de)報警系統。應在壓差十分(fēn)重要的(de)相鄰級别區(qū)之間安裝壓差表。壓差數據應定期記錄或者歸入有關文擋中。

第三十七條            由于軋蓋會産生大(dà)量的(de)微粒，應設置單獨的(de)軋蓋區(qū)域并設置适當的(de)抽風裝置。

第八章(zhāng)  設備

第三十八條            除傳送帶本身能連續滅菌（如隧道式滅菌器）以外，傳送帶不得(de)在A/B級區(qū)與低級别潔淨區(qū)之間穿越。

第三十九條            在現實和(hé)可(kě)能條件下(xià)，生産設備及輔助裝置的(de)設計和(hé)安裝方式，應便于在潔淨區(qū)外操作、保養和(hé)維修。需滅菌的(de)設備應盡可(kě)能在完全裝配後進行滅菌。

第四十條      無菌藥品生産的(de)潔淨區(qū)空調淨化(huà)系統應保持連續運行，維持相應的(de)潔淨度級别。因故停機後再次開啓空調淨化(huà)系統，應進行必要的(de)測試以确認仍能達到規定的(de)潔淨度級别要求。

第四十一條            在潔淨區(qū)内進行設備維修時(shí)，如所規定的(de)潔淨度或無菌狀态遭到破壞，應對(duì)該區(qū)域進行必要的(de)清潔、消毒或滅菌後，方可(kě)重新開始生産操作。

第四十二條            關鍵設備，如滅菌櫃、空調淨化(huà)系統和(hé)工藝用(yòng)水(shuǐ)系統等，都必須驗證并進行計劃性維護，并經批準後方可(kě)使用(yòng)。

第四十三條            進入無菌生産區(qū)的(de)生産用(yòng)氣體（不包括可(kě)燃性氣體）均應經過除菌過濾。用(yòng)于無菌生産的(de)公用(yòng)介質（如壓縮空氣、氮氣）的(de)除菌過濾器和(hé)呼吸過濾器的(de)完整性應定期檢查。

第九章(zhāng)  消毒

第四十四條            應按照(zhào)操作規程對(duì)潔淨區(qū)進行必要的(de)清潔和(hé)消毒。所采用(yòng)消毒劑的(de)種類應多(duō)于一種。爲及時(shí)發現是否出現耐受菌株及其蔓延情況，應定期進行環境監測。紫外線殺菌效力有限，不能用(yòng)以替代化(huà)學消毒劑。

第四十五條            應監測消毒劑和(hé)清潔劑的(de)微生物(wù)污染狀況，配制後的(de)消毒劑和(hé)清潔劑應存放在事先清潔過的(de)容器内，存放期不得(de)超過規定時(shí)限。A/B級區(qū)應使用(yòng)經除菌過濾的(de)消毒劑和(hé)清潔劑。

第四十六條            必要時(shí)可(kě)采用(yòng)熏蒸的(de)方法以降低潔淨區(qū)内衛生死角的(de)微生物(wù)污染，應對(duì)熏蒸劑的(de)殘留水(shuǐ)平予以驗證。

第十章(zhāng)  生産管理(lǐ)

第四十七條            生産的(de)每個(gè)階段（包括滅菌前的(de)各階段）應采取措施降低污染。

第四十八條            無菌生産工藝的(de)驗證應當包括培養基的(de)模拟試驗。

應根據産品的(de)劑型、培養基的(de)選擇性、澄清度、濃度和(hé)滅菌的(de)适用(yòng)性來(lái)選擇培養基。應盡可(kě)能模拟常規的(de)無菌生産工藝，并包括所有對(duì)結果有影(yǐng)響的(de)關鍵生産工序。此外，還(hái)應考慮正常生産中已出現過的(de)各種偏差及最差情況。

培養基模拟試驗的(de)初始驗證每班次需要連續進行3次合格試驗。此模拟試驗應在規定的(de)時(shí)間間隔以及空調淨化(huà)系統、設備、生産工藝及人(rén)員(yuán)有重大(dà)的(de)變更後重複進行。培養基模拟試驗通(tōng)常按生産工藝每班次半年進行1次，每次至少一批。

培養基灌裝容器的(de)數量應足以保證評價的(de)有效性。對(duì)批量比較小的(de)産品而言，培養基灌裝的(de)數量應至少等于産品的(de)批量。培養基模拟試驗的(de)目标是不出現長(cháng)菌，且遵循以下(xià)原則：

1.      灌裝少于5000支時(shí)，不應檢出污染品；

2.      灌裝在5000至10000時(shí)：

(1)     有1支污染需進行調查，并考慮重複培養基灌裝試驗

(2)     2支污染需進行調查，并可(kě)即視作再驗證的(de)理(lǐ)由

3.      灌裝超過10000支時(shí)：

(1)   1支污染需進行調查

(2)   2支污染需進行調查，并可(kě)即視作再驗證的(de)理(lǐ)由

4.      發生任何微生物(wù)污染時(shí)，均應進行調查。

第四十九條            應采取措施确保任何驗證試驗不能對(duì)生産造成不良影(yǐng)響。

第五十條      無菌原料藥的(de)精制、無菌藥品的(de)配制、直接接觸藥品的(de)包裝材料和(hé)器具等最終清洗、A/B級區(qū)内消毒劑和(hé)清潔劑的(de)配制用(yòng)水(shuǐ)應符合注射用(yòng)水(shuǐ)的(de)質量标準。

第五十一條            原水(shuǐ)、制藥用(yòng)水(shuǐ)及水(shuǐ)處理(lǐ)設施的(de)化(huà)學和(hé)微生物(wù)污染狀況應定期監測，必要時(shí)還(hái)應監測細菌内毒素。應保存監測結果及所采取糾偏措施的(de)相關記錄。

第五十二條            當無菌生産正在進行時(shí)，應特别注意減少潔淨區(qū)内的(de)各種活動。應減少人(rén)員(yuán)走動，避免劇烈活動散發過多(duō)的(de)微粒和(hé)微生物(wù)。由于所穿工作服的(de)特性，環境的(de)溫濕度應保證操作人(rén)員(yuán)的(de)舒适性。

第五十三條            應盡可(kě)能減少物(wù)料的(de)微生物(wù)污染程度。必要時(shí)，物(wù)料的(de)質量标準中應包括微生物(wù)限度标準。

第五十四條            潔淨區(qū)内應盡量避免使用(yòng)易脫落纖維的(de)容器和(hé)物(wù)料；在無菌生産的(de)過程中，應完全避免使用(yòng)此類容器和(hé)物(wù)料。

第五十五條            應采取各種措施減少最終産品的(de)微粒污染。

第五十六條            最終清洗後包裝材料、容器和(hé)設備的(de)處理(lǐ)應避免被再次污染。

第五十七條            應盡可(kě)能縮短包裝材料、容器和(hé)設備的(de)清洗、幹燥和(hé)滅菌的(de)間隔時(shí)間以及滅菌至使用(yòng)的(de)間隔時(shí)間。應建立規定貯存條件下(xià)的(de)時(shí)限控制标準。

第五十八條            應盡可(kě)能縮短藥液從開始配制到滅菌（或除菌過濾）的(de)間隔時(shí)間。應建立各産品規定貯存條件下(xià)的(de)時(shí)限控制标準。

第五十九條            應根據所用(yòng)滅菌方法的(de)效果确定滅菌前産品微生物(wù)污染水(shuǐ)平的(de)監控标準，并定期監控。必要時(shí)，還(hái)應監控熱(rè)原或細菌内毒素。

溶液除菌過濾器應盡可(kě)能安裝在接近灌裝點處。

第六十條      無菌生産所用(yòng)的(de)包裝材料、容器、設備和(hé)任何其它物(wù)品都應滅菌，并通(tōng)過雙扉滅菌櫃進入無菌生産區(qū)，或以其它方式進入無菌生産區(qū)，但不得(de)引入污染。

第六十一條            除另有規定外，無菌藥品批次劃分(fēn)的(de)原則：

1.      容量注射劑以同一配液罐最終一次配制的(de)藥液所生産的(de)均質産品爲一批；同一批産品如用(yòng)不同的(de)滅菌設備或同一滅菌設備分(fēn)次滅菌的(de)，應可(kě)追溯。

2.      粉針劑以一批無菌原料藥在同一連續生産周期内生産的(de)均質産品爲一批；

3.      凍幹産品以同一批配制的(de)藥液使用(yòng)同一台凍幹設備在同一生産周期内生産的(de)均質産品爲一批；

4.       眼用(yòng)制劑、軟膏劑、乳劑和(hé)混懸劑以同一配制罐最終一次配制所生産的(de)均質産品爲一批。

 

第十一章(zhāng)  滅菌

第六十二條            所有的(de)滅菌工藝都應經過驗證。應盡可(kě)能采用(yòng)熱(rè)力滅菌法。

第六十三條            任何滅菌工藝在投入使用(yòng)前，都必須通(tōng)過物(wù)理(lǐ)檢測手段驗證其對(duì)産品的(de)适用(yòng)性及滅菌效果，即每種被滅菌産品和(hé)物(wù)品的(de)所有部位都達到了(le)設定的(de)滅菌要求，必要時(shí)還(hái)應進行生物(wù)指示劑試驗，作爲滅菌監控的(de)補充手段。

第六十四條            應對(duì)滅菌工藝的(de)有效性定期進行再驗證（每年至少一次）。設備有重大(dà)變更後，應進行再驗證。應保存再驗證的(de)結果和(hé)記錄。

第六十五條            所有的(de)待滅菌物(wù)品均須按規定的(de)要求處理(lǐ)，以獲得(de)良好的(de)滅菌效果，滅菌工藝的(de)設計應确保滅菌完全。

第六十六條            應通(tōng)過驗證确認滅菌設備腔室内待滅菌産品和(hé)物(wù)品的(de)裝載方式。

第六十七條            應按供應商的(de)要求保存和(hé)使用(yòng)生物(wù)指示劑，并通(tōng)過陽性對(duì)照(zhào)來(lái)确認其質量。

         使用(yòng)生物(wù)指示劑時(shí)，應采取嚴格措施，防止由其所緻的(de)微生物(wù)污染。

第六十八條            應有明(míng)确區(qū)分(fēn)已滅菌産品和(hé)待滅菌産品的(de)方法。每一車（盤或其它裝載設備）産品或物(wù)料均應貼簽，清晰地注明(míng)品名、批号并标明(míng)是否已經滅菌。必要時(shí)，可(kě)用(yòng)濕熱(rè)滅菌指示帶加以區(qū)分(fēn)。

第六十九條            每一個(gè)滅菌批次都應有滅菌記錄。應把滅菌記錄作爲該批産品放行的(de)依據。

第十二章(zhāng)  最終滅菌方法

熱(rè)力滅菌

第七十條      熱(rè)力滅菌通(tōng)常有濕熱(rè)滅菌和(hé)幹熱(rè)滅菌。

第七十一條            在驗證和(hé)生産過程中，用(yòng)于監測或記錄的(de)溫度探頭與用(yòng)于控制的(de)溫度探頭應分(fēn)别設置，設置的(de)位置應通(tōng)過驗證确定。每次滅菌均應記錄滅菌過程的(de)時(shí)間/溫度曲線。

如采用(yòng)自控和(hé)監測系統，該系統應經過驗證，以确保符合關鍵工藝的(de)要求，該系統應能記錄系統本身以及工藝運行過程中出現的(de)故障，操作人(rén)員(yuán)應監控這(zhè)類故障的(de)發生。應定期将獨立的(de)溫度顯示器的(de)讀數與滅菌過程中記錄獲得(de)的(de)圖譜對(duì)照(zhào)。

第七十二條            可(kě)使用(yòng)化(huà)學或生物(wù)指示劑監控滅菌工藝，但它們不得(de)替代物(wù)理(lǐ)測試。

第七十三條            應監測每種裝載方式所需升溫時(shí)間，且從所有被滅菌産品或物(wù)品達到設定的(de)滅菌溫度後開始計算(suàn)滅菌時(shí)間。

第七十四條            應有措施防止已滅菌産品或物(wù)品在冷(lěng)卻過程中遭受污染。任何與産品或物(wù)品相接觸的(de)冷(lěng)卻用(yòng)介質（液體或氣體）應經過滅菌或除菌處理(lǐ)，除非能證明(míng)生産過程中可(kě)剔除任何滲漏的(de)産品或物(wù)品。

濕熱(rè)滅菌

第七十五條            濕熱(rè)滅菌工藝監測的(de)參數應包括滅菌時(shí)間、溫度或壓力。

腔室底部裝有排水(shuǐ)口的(de)滅菌櫃，必要時(shí)應測定并記錄該點在滅菌全過程中的(de)溫度數據。如滅菌工藝中包括抽真空操作，則應經常對(duì)腔室作檢漏測試。

第七十六條            除已密封的(de)産品外，被滅菌物(wù)品應用(yòng)合适的(de)材料适當包紮，所用(yòng)材料及包紮方式應有利于空氣排放、蒸汽穿透并在滅菌後能防止污染。在規定的(de)溫度和(hé)時(shí)間内，被滅菌物(wù)品所有部位均應與滅菌介質充分(fēn)接觸。

第七十七條            直接接觸産品的(de)包裝容器、灌裝設備、膠塞及可(kě)能與産品接觸的(de)工器具等的(de)濕熱(rè)滅菌應采用(yòng)純蒸汽。

幹熱(rè)滅菌

第七十八條            幹熱(rè)滅菌時(shí)滅菌櫃腔室内的(de)空氣應循環并保持正壓，以阻止非無菌空氣進入。進入腔室的(de)空氣應經過高(gāo)效過濾器過濾，高(gāo)效過濾器應經過完整性測試。

當幹熱(rè)滅菌用(yòng)于去除熱(rè)原時(shí)，驗證應包括細菌内毒素挑戰試驗。

幹熱(rè)滅菌過程中的(de)溫度、時(shí)間和(hé)腔室内外壓差應有記錄。

輻射滅菌

第七十九條            隻有證明(míng)輻射滅菌對(duì)産品質量沒有不良影(yǐng)響時(shí)方可(kě)采用(yòng)，并應符合《中華人(rén)民共和(hé)國藥典》的(de)相關要求。

第八十條      輻射滅菌過程中，應采用(yòng)劑量指示劑測定輻射劑量。

第八十一條            生物(wù)指示劑可(kě)作爲一種附加的(de)監控手段。

第八十二條            驗證方案應包括考察包裝密度變化(huà)對(duì)滅菌效果的(de)影(yǐng)響。

第八十三條            應有措施防止已輻射物(wù)品與未輻射物(wù)品的(de)混淆。在每個(gè)包裝上均應有輻射後能産生顔色變化(huà)的(de)輻射指示片。

第八十四條            應在規定的(de)時(shí)間内達到總輻射劑量标準。

環氧乙烷滅菌

第八十五條            若采用(yòng)環氧乙烷滅菌方法，滅菌工藝驗證應能證明(míng)環氧乙烷對(duì)産品不會造成破壞性影(yǐng)響，并能證明(míng)針對(duì)不同産品或物(wù)料所設定的(de)排氣條件和(hé)時(shí)間能夠确保所有殘留氣體及反應産物(wù)降至設定的(de)合格限度。

第八十六條            應采取措施避免微生物(wù)被包藏在晶體或幹燥的(de)蛋白質内，保證滅菌氣體與微生物(wù)直接接觸。應确認被滅菌物(wù)品的(de)包裝材料的(de)性質和(hé)數量對(duì)滅菌效果的(de)影(yǐng)響。

第八十七條            被滅菌物(wù)品達到滅菌工藝所規定的(de)溫、濕度條件後應盡快(kuài)通(tōng)入滅菌氣體，以保證滅菌效果。

第八十八條            每次滅菌時(shí)，應将适當的(de)、一定數量的(de)生物(wù)指示劑安放在被滅菌物(wù)品的(de)不同部位，用(yòng)以監測滅菌效果，監測結果應歸入相應的(de)批記錄。

第八十九條            每次滅菌記錄的(de)内容應包括：完成整個(gè)滅菌過程的(de)時(shí)間、滅菌過程中腔室的(de)壓力、溫度和(hé)濕度、環氧乙烷的(de)濃度及總消耗量。應記錄整個(gè)滅菌過程的(de)壓力和(hé)溫度，滅菌曲線應歸入相應的(de)批記錄。

第九十條      滅菌後的(de)物(wù)品應存放在受控的(de)通(tōng)風環境中，以便将殘留的(de)氣體及反應産物(wù)降至規定的(de)限度内。該工藝過程應經過驗證。

第十三章(zhāng)  非最終滅菌産品的(de)過濾

第九十一條            對(duì)可(kě)最終滅菌的(de)産品不得(de)以除菌過濾工藝替代最終滅菌工藝。如果藥品不能在其最終包裝容器中滅菌，可(kě)用(yòng)孔徑爲0.22μm（或更小）的(de)除菌過濾器将藥液濾入預先滅菌的(de)容器内。由于除菌過濾器不能将病毒或支原體全部濾除，可(kě)采用(yòng)熱(rè)處理(lǐ)方法來(lái)彌補除菌過濾的(de)不足。

第九十二條            與其它滅菌方法相比，除菌過濾的(de)風險最大(dà)，因此，宜安裝第二隻已滅菌的(de)除菌過濾器再過濾一次藥液。最終的(de)除菌過濾濾器應盡可(kě)能接近灌裝點。

第九十三條            過濾器應盡可(kě)能不脫落纖維。嚴禁使用(yòng)含石棉的(de)過濾器。過濾器不得(de)因與産品發生反應、釋放物(wù)質或吸附作用(yòng)而對(duì)産品質量造成不利影(yǐng)響。

第九十四條            除菌過濾器使用(yòng)後，必須采用(yòng)适當的(de)方法立即對(duì)其完整性進行檢查并記錄。常用(yòng)的(de)方法有起泡點試驗、擴散流試驗或壓力保持試驗。

過濾工藝驗證中應确定過濾一定量藥液所需時(shí)間及過濾器二側的(de)壓力；任何明(míng)顯偏離正常時(shí)間或壓力的(de)情況應有記錄并進行調查。調查結果應歸入批記錄。

第九十五條            同一規格和(hé)型号的(de)過濾器，應經過驗證确定其使用(yòng)時(shí)限。

第十四章(zhāng)  無菌藥品的(de)最終處理(lǐ)

第九十六條            無菌藥品包裝容器的(de)密封性應經過驗證，以避免産品遭受污染。

熔封的(de)産品（如玻璃安瓿或塑料安瓿）應作100%的(de)檢漏試驗。其它包裝容器的(de)密封性應根據适當的(de)規程進行抽樣檢查。

第九十七條            在抽真空狀态下(xià)密封的(de)産品包裝容器，應在預先确定的(de)适當時(shí)間後，檢查其真空度水(shuǐ)平。

第九十八條            無菌藥品應逐一對(duì)其外部污染或其它缺陷進行檢查。如采用(yòng)燈檢法，應在符合要求的(de)條件下(xià)進行檢查，燈檢人(rén)員(yuán)連續燈檢時(shí)間不宜過長(cháng)。應定期檢查燈檢人(rén)員(yuán)的(de)視力。如果采用(yòng)其它檢查方法，該方法應經過驗證，定期檢查設備的(de)性能并記錄。

第十五章(zhāng)  質量控制

第九十九條            産品的(de)無菌檢查隻能視爲确保無菌的(de)一系列控制措施中的(de)最後一項措施。産品的(de)無菌檢查法應進行驗證。

第一百條      在批準實施參數放行條件下(xià)，應特别注意驗證及生産全過程的(de)監控。

第一百零一條   應從批産品中抽取具有代表性的(de)樣品作無菌檢查，尤其應從該批污染風險最大(dà)的(de)那部分(fēn)産品中取樣，例如：

1.      對(duì)無菌灌裝産品而言，所取的(de)樣品必須包括最初、最終灌裝的(de)産品以及灌裝過程中發生較大(dà)偏差後的(de)産品；

2.      對(duì)最終滅菌産品而言，應考慮從可(kě)能的(de)滅菌冷(lěng)點處取樣；

3.      同一批産品經多(duō)個(gè)滅菌設備或同一滅菌設備分(fēn)次滅菌的(de)，樣品應從各個(gè)/次滅菌設備中抽取。

第一百零二條   注射劑的(de)細菌内毒素檢驗方法應進行驗證。

第一百零三條   術語

1.      層流（Laminar airflow）

是單向流的(de)一種特殊形式，空氣朝著(zhe)同一個(gè)方向，以相互平行的(de)方式和(hé)恒定的(de)速率流動，層流過程中，流線始終呈現直線狀态。

2.      動态（Operational condition）

是指生産設備按預定的(de)工藝模式運行并有規定數量的(de)操作人(rén)員(yuán)在現場(chǎng)操作的(de)狀态。

3.      單向流（Unidirectional airflow）

空氣朝著(zhe)同一個(gè)方向，以穩定均勻的(de)方式和(hé)足夠的(de)速率流動。單向流能持續清除關鍵操作區(qū)域的(de)顆粒。

4.      隔離操作器（Isolator）

隔離器是配備B級（ISO 5級）或更高(gāo)級别的(de)通(tōng)風，并能使其内部環境始終與外界環境（如其所在潔淨室和(hé)操作人(rén)員(yuán)）完全隔離的(de)裝置或系統。

5.      靜态（At-rest condition）

是指所有生産設備均已安裝就緒，但沒有生産活動且無操作人(rén)員(yuán)在場(chǎng)的(de)狀态。

6.      密封（Sealed）

系指将容器或器具用(yòng)适宜的(de)方式封閉，以防止外部微生物(wù)侵入。

7.      無菌生産（Aseptic processing）

無菌生産系在本附錄規定的(de)環境條件下(xià)，将無菌的(de)物(wù)料分(fēn)裝于無菌的(de)容器中并完成密封，以獲得(de)無菌藥品的(de)過程。

8.      最終滅菌（Terminal Sterilization）

系對(duì)完成最終密封的(de)産品進行滅菌處理(lǐ)，以使産品中微生物(wù)的(de)存活概率（即無菌保證水(shuǐ)平，SAL）不得(de)高(gāo)于10^-6的(de)生産方式。通(tōng)常采用(yòng)濕熱(rè)滅菌方法的(de)标準滅菌時(shí)間F0值應大(dà)于8分(fēn)鐘(zhōng)。流通(tōng)蒸汽處理(lǐ)不屬于最終滅菌。

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